乳酸在脓毒症中的生物意义和临床效用

介绍

脓毒症的临床定义是器官功能障碍，由对感染的失调反应引起。由炎症风暴介导的组织侵略导致内皮损伤、微血管功能障碍和细胞代谢的改变，有时可能进展为脓毒性休克。这是一种严重的情况，由氧气(O2)供应与需求之间的严重不平衡引起。在临床上，休克的特征是血流动力学的受损，可能迅速导致多器官衰竭。脓毒症和脓毒性休克是一个连续过程的一部分，在缺乏适当治疗的情况下，与死亡率显著增加有关。

乳酸在生理性pH水平的体液中几乎完全解离为乳酸盐和质子，它在脓毒症和休克中已被广泛研究，因为它作为组织灌注的生化标志物起着重要作用。高乳酸血症，即乳酸水平超过2 mmol/L（正常值为0.3-1.8 mmol/L），与小儿脓毒症患者的观察性研究中的死亡率增加有关，尤其是持续性高乳酸血症。同样地，早期乳酸正常化被证明能降低多器官衰竭的风险。在这方面，最新的拯救脓毒症运动（SSC）指南的发布包括乳酸测量（以及临床和先进监测参数），用于评估液体治疗的血流动力学反应并指导治疗。虽然近期的研究表明毛细血管再充盈优于乳酸作为复苏目标，但该建议最近已被复制。同时，最近提出将乳酸测量添加到快速续贯器官功能衰竭评估（qSOFA）中，该临床评分系统可预测脓毒症患者的死亡率。

显然，循环乳酸水平与败血症和感染性休克密切相关。然而，在儿科领域可获得的信息主要来自观察性研究，并且这些研究在定义高乳酸血症的截断点（2到5 mmol/L）、测量时间（入院时、1小时、2小时、4小时、24小时等）、随访和结果方面存在差异设计。此外，这些研究还涉及非常异质的人群。因此，由SSC指南提出的建议弱化了它的推荐力度，并且具备非常低质量的证据支持。

正确认识乳酸在脓毒症复杂情境中的角色，首先必须问：乳酸从何而来？它有什么作用？它只是缺氧的标志还是具有其他生物特性的分子？其次，测量乳酸的临床实用性如何？它应该影响血流动力学恢复措施吗？

这个评论的目的是根据激发对经典生理学概念重新诠释的科学证据来引导回答这些问题，这些概念负责将乳酸仅限定为组织缺氧的标志物。

乳酸生成

一般概念和经典观点

糖酵解是葡萄糖分解的初始途径，在身体的大多数细胞中发生。从进化的角度来看，它是最古老的能量产生机制，可能存在于地球大气层还没有富含氧气时的第一种微生物。它也是生物王国统一性的杰出例子；它在所有生物体中起作用，甚至那些在系统发育上非常相隔遥远的生物，都遵循完全相同的代谢步骤（图1）。有机体之间的变异在于生成的丙酮酸的最终去向；例如，在厌氧微生物中，丙酮酸转化为乳酸（乳酸发酵），而在酵母中的最终产物则是乙醇和二氧化碳（酒精发酵）。通常，在糖酵解过程中，每摩尔葡萄糖代谢可获得2摩尔三磷酸腺苷（ATP）。

在有氧生物体中，如人类，糖酵解是葡萄糖分解的第一部分。根据经典范式，它在有氧条件下为线粒体提供了丙酮酸盐，即其终产物。在线粒体中，丙酮酸盐在氧化脱羧过程中（通过丙酮酸脱氢酶复合物介导），脱羧为乙酰辅酶A（乙酰-CoA），然后进入三羧酸循环（克雷布斯循环），并在线粒体传输链（氧化磷酸化）中转移获得的电子后，每摩尔葡萄糖可达到最大能量产量（36-38摩尔ATP）。

糖酵解的调节主要通过对磷酸果糖激酶1（PFK-1）的变构调控而发生（图1）；腺苷酸单磷酸（AMP）和腺苷酸二磷酸（ADP）刺激它的功能，而ATP、枸橼酸盐和果糖-2,6-二磷酸则抑制它。在生理上，β-肾上腺素刺激钠/钾-ATP酶泵同时也通过向PFK-1供应ADP来激活糖酵解。它还通过促进糖原分解增加底物可用性。

此外，当组织缺氧严重时，例如在严重失血期间，糖酵解代表着主要的能量来源。在这种情况下，细胞内氧压≤0.5mmHg（低氧状态）限制了氧化磷酸化过程，从而降低了线粒体ATP的产生。根据经典范式，在这种情况下，丙酮酸不会在线粒体中被代谢，而是由细胞质中的乳酸脱氢酶（LDH）还原为乳酸，以维持细胞内的氧化还原平衡（同时将尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸[NADH]氧化为NAD+）（图1），并进一步解释了循环乳酸的增加。

从这个角度来看，在复杂的病理生理环境中，乳酸被视为缺氧或低灌注的副产品，具有潜在的有毒生物学特性（乳酸酸中毒等）。

当前观念

虽然糖酵解及其调控仍然有效，但将乳酸作为低氧指示物的箴言，在医学界根深蒂固，导致一系列令人困惑的解释，并且有时引发了不完全正确的临床决策。尽管在缺氧缺血条件下乳酸升高已经得到确认，但这种情况只是例外，而不是规律。事实上，无论组织氧合程度如何，乳酸始终是糖酵解的最终产物。这个概念在20世纪中后期的典型运动生理学研究中开始被忽视（骨骼肌是糖酵解非常活跃的组织），通过不同的方法记录到了肌肉收缩过程中乳酸的持续排泄，而并非由于缺氧缺血（细胞内氧分压> 2-3 mmHg）。此外，乳酸可以被肝脏和肾脏摄取，用于产生葡萄糖（糖异生），或者被其他肌纤维和不同组织用作代谢燃料。随后，关于脑代谢的研究也描述了类似的发现，并在其他实质组织中观察到，逐渐引发了一个范式转变。

这些发现所支持的生化原理基于以下几点：

1.通过细胞质内的乳酸脱氢酶催化的反应是双向的（图2），并且是放出能量的（它释放自由能，所以会自发地发生）。其平衡常数强烈倾向于产生乳酸（1.62 × 1011 M-1）。这通常保持一个乳酸/丙酮酸比率约为10/1。此外，乳酸脱氢酶的活性要远高于调节糖酵解的酶，并且产生NAD+，作为电子受体确保代谢途径的连续进行。因此，只要糖酵解仍然活跃，无论组织缺氧程度如何，丙酮酸都会被还原成乳酸。

2.产生的乳酸通过单羧酸转运体-1（MCT1）经由促进扩散进入线粒体。在线粒体内膜间隙中，乳酸被线粒体乳酸脱氢酶（mitochondrial LDH）氧化为丙酮酸，该酶是与内线粒体膜相连的线粒体乳酸氧化复合物（mLOC）的一部分（图3）。丙酮酸然后通过线粒体丙酮酸载体（MPC）转运到线粒体基质中，该基质作为丙酮酸的“汇”，将其转化为乙酰辅酶A以进入三羧酸循环。同时，线粒体乳酸脱氢酶反应生成NADH + H+，其电子通过苹果酸-天冬酰基转运体和甘油磷酸转运体“注入”线粒体基质，对克雷布斯循环起到贡献的事件也因此发生（图3）。

值得解释的是，乳酸的产生并不意味着其循环水平的积累或增加。通常情况下，乳酸在进入线粒体、细胞外出和周围利用之间保持稳定状态，只要产生速率即糖酵解活性与线粒体氧化速率（代谢耦联）相似。在这些条件下，其血浆水平保持在正常范围内，静息状态下的产生速率在0.9至1.0 mmol/kg/h之间变化。如果氧化磷酸化受到抑制（缺氧），乳酸的产生速率超过了线粒体氧化丙酮酸和NADH的能力，从而增加细胞内乳酸及其通过细胞膜的流出（通过MCT4）。即使有足够的氧供应，如果糖酵解活性高于线粒体氧化能力（高强度运动、持续的β-肾上腺素刺激），或者线粒体活性受到抑制（细胞病缺氧），代谢失耦联就会发生，如果没有被缓冲，就会导致高乳酸血症的发展。

通常，乳酸的主要来源是骨骼肌（25%）、皮肤（25%）、脑实质（20%）、胃肠道和红细胞。它主要通过肝脏（50-60%）和肾脏（约30%）代谢，通过氧化和糖异生作用，以及在心肌和其他组织中以较小程度代谢。然而，在剧烈运动期间，骨骼肌既是最大产生又是最大消耗乳酸的地方（约70%）。在脓毒症和感染性休克的情况下，乳酸是心肌的主要氧化源（60-70%）；它的氧化还在大脑和各种组织中增加，作为额外的代谢底物。

生物学特性

观察到，乳酸是一种无处不在的分子，它在细胞内部和细胞之间充当能量中间体。在糖酵解过程中形成的两种分子具有葡萄糖所含能量的93%（686kcal/mol），这些能量被用于线粒体氧化过程，以获得最大的ATP产量。

它还是肝脏和肾脏糖异生的量上最重要的前体，减少了糖原利用；在代谢应激时，它也是额外的能量来源，同时起到抑制脂肪分解和保存葡萄糖的作用。

此外，它能通过刺激缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达来促进自身的新陈代谢和从细胞中的排出。HIF-1α是一种转录因子，除了其他功能外，还能刺激细胞葡萄糖运输、糖酵解酶、乳酸氧化和MCT4表达。

脓毒症中的乳酸

来源是什么

在脓毒症中，有几种病理生理机制可以解释乳酸水平升高的原因。其中，特别是在患有脓毒症的患者中，与其代谢有关的复杂性常常会阻碍对高乳酸血症的临床解读。

除了微循环障碍可能严重影响组织灌注（缺氧症），其他代谢情况也可能增加循环乳酸水平。败血症所特征的交感神经亢进状态是糖酵解、乳酸形成和有氧能量摄取的持久刺激（通过β-肾上腺素对Na+/K+ ATP酶泵、糖原分解和糖酵解的作用）（图4）；这意味着代谢轮廓中的适应性变化，可能超过线粒体对丙酮酸代谢的能力，并且根据物质作用定律，增加乳酸水平（图4）。在一项成人研究中，肾上腺素输注后促进糖酵解和乳酸产生改善脓毒性休克的预后，这可能表明该机制涉及一种适应性反应。同样，在脓毒症期间，50-60%的乳酸由不同组织氧化，最多30%进入肝脏和肾脏的糖异生，有利于糖原合成；这加强了应激反应的代谢适应性假设。

此外，促炎细胞因子、一氧化氮以及来自革兰氏阴性细菌的脂多糖可能导致感染后线粒体功能障碍和细胞性缺氧。且丙酮酸脱氢酶复合物的功能障碍，该复合物负责将丙酮酸氧化脱羧为乙酰辅酶A，与循环乳酸水平的升高相关。

此外，缺血性肝炎和其他导致脓毒症和休克中的肝功能障碍的机制可能会妨碍乳酸代谢，增加其循环水平。

根据以上内容，已经描述了脓毒症中乳酸过多的四种可能起源：

1.灌注明显不足的区域，尤其是出现严重微循环障碍（缺氧）的区域。

2.持续的β-肾上腺素能刺激，超过线粒体氧化能力的活性，将糖酵解速率激发到更高水平。

3.线粒体功能障碍是由丙酮酸脱氢酶复合物的参与、电子传递系统或线粒体超微结构的改变（细胞病性缺氧）所致。

4.因多重因素引起的肝脏代谢受损，包括实质和微循环障碍。

       从技术上讲，确切确定脓毒症中乳酸产生的具体部位是困难的；然而，肺 和骨骼肌似乎是其主要来源，除此之外还包括感染和炎症源。

确定乳酸水平的临床价值是什么？

对于脓毒症的情况，高乳酸血症是严重程度的指标，其持续存在预示着死亡风险。虽然在儿科领域中支持这一观点的证据有限，但在成人中却是一致的。

无论何时伴随着血流动力学异常的临床表现，升高的乳酸水平都应提示低灌注的存在；在这种情况下，积极恢复有效血容量显著改善预后。然而，在没有低灌注的临床指标的情况下，不应该促使实施复苏措施。同样地，如果血流动力学恢复后乳酸水平仍然升高，即在毛细血管再充盈、脉搏、利尿、意识和皮肤温度恢复后，那么它很可能不是低灌注的标志，可能是由其他原因引起的（例如持续的β-肾上腺素刺激）。将孤立性高乳酸血症与组织低灌注作为“隐藏性低灌注”的范例似乎是错误的，并促使了无谓的措施，可能导致由于过度复苏而产生毒性。因此，在血流动力学恢复目标方面，临床参数的恢复优先于降低乳酸水平。还应当提到的是，为了准确确定乳酸变化，应每1-2小时测定乳酸水平。

可能，持续性高乳酸血症与机体对压力的代谢反应程度和身体内稳态的妥协程度有关，这影响了该病情的严重程度和预后。这一假设得到了支持，因为早期乳酸正常化被证明与更好的结果相关。

如此复杂的情景动态性，例如脓毒症，可能会证明同一患者同时存在多种高乳酸血症的原因（例如缺氧和应激代谢适应），而且这些原因会随着治疗和疾病进程而变化。这表明了乳酸的代谢复杂性以及正确解读其程度和意义所带来的临床挑战。

结论

• 乳酸是一种无处不在的分子，是糖酵解的最终产物，在细胞内和细胞间作为能量中间产物发挥作用。

• 它是主要的糖异生底物，也是在代谢应激期间的额外能源来源。• 当乳酸产生、氧化速率和组织代谢之间发生失耦联时，乳酸水平会增加。

• 在脓毒症的情况下，高乳酸血症是严重程度的指标，其持续性会增加死亡率。当伴随血流动力学紊乱的临床指标出现时，这进一步强调了实施复苏措施的决策。

• 在没有低灌注的临床发现的情况下，孤立的高乳酸血症不应促使血流动力学恢复策略的实施。

来源：Dartiguelongue. Biological significance and clinical utility of lactate in sepsis. Arch Argent Pediatr 2024:e202310149

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