钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的抗心律失常作用
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的抗心律失常作用
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)已被证实具有控制血糖和保护心肾的多重功能[1,2]。近年来，SGLT2i在治疗射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)方面取得了迅速进展。多项临床研究结果表明，HFrEF患者在接受抗心力衰竭(简称心衰)治疗的基础上加用SGLT2i能够显著降低其心衰住院及心血管病死亡风险，且亚组分析结果表明，这一获益与患者是否存在糖尿病无关[3,4,5]。目前，国内外心衰诊疗指南及专家共识均对SGLT2i的抗心衰治疗做出了推荐[6,7]，适用于纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能Ⅱ~Ⅳ级的HFrEF患者。
鉴于SGLT2i在心衰获益方面的喜人结果，近年来，研究者们进一步将目光转向探索SGLT2i在抗心律失常方面的作用。多项临床研究及大型荟萃分析结果表明，SGLT2i具有降低心房颤动(atrial fibrillation，AF)、室性心律失常(ventricular arrhythmias，VA)和心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)发生风险的作用，并对其发挥抗心律失常作用可能的机制进行了更为深入的探索。本文针对SGLT2i的抗心律失常作用及其相关机制进行综述，以期为进一步开展深入研究及临床应用提供参考。
1 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对心房颤动的影响及其机制
1.1 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂减少心房颤动的临床证据
近年的研究数据表明，SGLT2i可显著降低AF的发生率[8]。Bonora等[9]对美国食品药品监督管理局不良事件报告系统中超过70万例不良事件进行分析显示，与使用其他降糖药物治疗的患者相比，使用SGLT2i治疗的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者AF的报告比例明显降低(4.8/1 000 vs.8.7/1 000，P<0.001)，这一保护作用不受患者的心血管或肾脏疾病状态及是否接受抗心律失常药物治疗的影响，表明SGLT2i具有减少AF发生的作用。一项回顾性研究也发现了SGLT2i能够降低AF的发生风险[10]。该研究对比了15 606例使用恩格列净或达格列净治疗与12 383例使用二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制剂治疗的T2DM患者AF的发病率。结果显示，在平均随访1~1.5年后，SGLT2i治疗组新发AF的风险明显降低(HR＝0.61，95% CI：0.50~0.73，P<0.001)，这一保护作用与患者的年龄、性别、糖化血红蛋白水平，是否合并充血性心衰、是否存在冠状动脉疾病或慢性肾脏病无关，并独立于SGLT2i的类型或剂量。Zelniker等[11]对DECLARE-TIMI 58试验的事后分析结果发现，调整已知的可改变心血管危险因素后，与安慰剂治疗相比，达格列净能显著降低T2DM患者的房性快速心律失常的新发或复发率约19%(HR＝0.81，95% CI：0.68~0.95，P＝0.009)[12]。此外，有荟萃分析结果表明，SGLT2i同时有降低心房扑动(atrial flutter，AFL)发生的作用[13]，但这一结果目前尚存在不一致性[14]。
尽管这些临床研究数据在一定程度上证明了SGLT2i的抗AF及AFL作用，但迄今为止，尚无直接以AF发病率作为主要或次要研究终点的随机临床试验结果发表，现有研究结果也还存在不一致性，未来还需要大规模的前瞻性随机对照临床研究提供更有力的循证证据。
1.2 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂抗心房颤动的可能机制
1.2.1 逆转心房电重构及结构重构
触发活动是AF形成的关键机制，而心房的电学和结构重构则是AF发生和维持的基础。AF能够激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2(type Ⅱ calcium/calmodulin-dependent protein kinases 2，CaMK Ⅱ)，通过活化Ca2+转运蛋白加速肌浆网Ca2+的释放导致心房肌触发活动增加。AF还可以通过缩短心房有效不应期和动作电位时程、增加不应期离散度等促进心房的电重构，从而诱发AF的产生及维持。随着AF发展，心房肌细胞的超微结构发生改变、心房肌纤维化致使结构重构，进一步为AF的维持提供了解剖学基础。
多项研究表明，恩格列净能够显著抑制CaMK Ⅱ的活性[15,16]。如上文所述，CaMK Ⅱ的激活不仅能够导致心房肌触发活动增加，还可以通过促进心肌坏死、凋亡以及成纤维细胞增殖造成心房的电重构及结构重构。SGLT2i对CaMK Ⅱ的抑制作用可能是其抗AF的主要机制之一。Kang等[17]的研究则表明，SGLT2i能够抑制心脏成纤维细胞活化和细胞外基质蛋白的过量产生，进而抑制心肌纤维化，发挥抑制心脏重构的作用。在一项利用T2DM小鼠模型的研究中也观察到了类似的结果[18]。该研究发现，与安慰剂相比，恩格列净能够显著改善T2DM小鼠的心房电重构及结构重构，主要表现为左心房内径减小、间质纤维化减少和AF发生率降低，并指出相关作用可能是通过PGC-1α/NRF-1/Tfam途径产生的。此外，有研究表明，SGLT2i还能抑制钠氢交换体(Na+/H+ exchanger，NHE)表达上调所造成的Na+超载，从而发挥逆转心房电重构的作用[19]，并通过抑制异常的下游NHE信号转导进而减少维持AF发生的底物，最终实现减少AF发生的作用。然而，另一些研究结果显示，抑制NHE未能预防或逆转AF诱发的心房重构[20,21]。因此，SGLT2i介导的NHE阻滞在预防AF中的作用尚需要进一步研究。
1.2.2 降低炎症反应及氧化应激
炎症反应和氧化应激与AF的发生、发展以及左心房的收缩功能关系密切，二者可通过促进心房的电重构和结构重构参与AF的发生[22]。近期一项研究发现，NOD样受体蛋白-3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)炎性小体活性增加是促进AF发生的新的分子机制，且这种机制可能代表一个潜在的治疗靶点[23]。同时，AF患者或动物模型的血清或组织中氧化应激标志物水平也会明显升高[24,25]。Kim等[26]通过冠脉搭桥术患者右心耳心肌组织的检测，发现心房还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶活性与冠脉搭桥术后AF的发生独立相关，并指出心房的氧化应激反应是导致术后AF发生的关键因素。
大量实验证据及临床实践均表明，抗炎及抗氧化应激治疗能够预防和治疗AF[27]。而目前有研究指出，SGLT2i可以部分通过抑制NLRP3炎性小体[28]和NADPH氧化酶[29]发挥抗炎和抗氧化作用。2020年Kim等[30]的研究结果证实，与格列美脲相比，恩格列净对T2DM患者巨噬细胞中的NLRP3炎性小体活性具有更强的抑制作用。Byrne等[31]则利用心衰大鼠模型，发现恩格列净能通过减少NLRP3炎性小体的激活改善心衰啮齿动物的心脏功能，并进一步证明恩格列净能够抑制人类心肌细胞中Ca2+依赖的NLRP3炎性小体过度活跃。此外，最近一项研究表明，卡格列净能够通过SGLT1/AMPK/Rac1信号通路抑制人类心肌细胞中NADPH氧化酶活性并改善一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)耦联，从而发挥抗炎和抗凋亡作用[32]。因此，SGLT2i减少AF发生的机制可能与抑制NLRP3炎性小体及NADPH氧化酶的活性有关，具体的上下游信号转导通路仍需进一步的深入研究。
1.2.3 降低体重及改善心脏代谢
Framingham心脏研究证实，肥胖与AF发病密切相关[33]。妇女健康研究对基线未患AF的34 309例患者平均随访12.9年，发现体质指数(body mass index，BMI)与AF发病存在线性关联，BMI每增加1kg/m2，AF风险增加4.7%。LEGACY研究结果则表明，在患有AF的肥胖个体中，长期持续的体重减轻与降低AF的严重程度及窦性心律的维持具有剂量依赖效应[34]。Bolinder等[35]的研究结果表明，达格列净可通过降低T2DM患者的全身脂肪量、内脏脂肪组织和皮下脂肪组织体积，最终导致体重的减轻。有研究表明，对于同样接受SGLT2i的T2DM患者，与用药后体重无明显降低者相比，体重减轻超过5%者其AF发病风险明显降低[36]。因此，降低体重可能是SGLT2i发挥抗AF作用的潜在机制。
心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue，EAT)是导致AF发生发展的重要因素，EAT体积与AF的发病率和严重程度密切相关。研究表明，EAT可以浸润心房肌，使心房肌去极化发生改变进而影响心房肌电活动的传导，同时，EAT还可以分泌大量炎症因子及促纤维化因子导致心房重构，从而诱发AF[37,38,39]。研究发现，达格列净能够改善心房肌的脂肪浸润、减少EAT体积[40]，并能降低全身炎症指标[41]。因此，研究者们推测，SGLT2i可能通过降低EAT的体积改善心房肌的脂肪浸润，并通过抑制脂肪细胞分泌炎症因子及促纤维化因子改善心房肌纤维化，从而维持心房肌正常的电活动传导、阻止心房重构，进而减少AF的发生及恶化。
1.2.4 调节线粒体功能
线粒体功能障碍与发生AF的易感性之间存在直接联系。研究表明，当线粒体功能障碍时，线粒体内膜电位降低，ATP生成减少，进而导致心肌细胞膜ATP敏感型钾离子通道开放，心肌局部电活动传导减慢，不均一性增加，易于形成折返从而诱发心律失常。此外，线粒体功能障碍还会影响依赖ATP的Ca2+泵功能，导致细胞内的Ca2+超载，后者则可通过抑制氧化呼吸链上的复合物Ⅰ和Ⅲ及增强进入呼吸链的电子流，促进活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的加速产生，有利于AF的发生和维持。
多项研究表明，SGLT2i可以改善AF的线粒体代谢障碍。Mizuno等[42]的研究发现，恩格列净能使T2DM大鼠模型心肌细胞中线粒体的大小和数量正常化，并通过抑制ROS和恢复自噬来防止急性心肌梗死后T2DM诱导的线粒体的过度减少，这一效应可能与恩格列净对T2DM后心衰的保护作用有关。Shao等[18]的研究结果则表明，SGLT2i能够使损伤的线粒体功能恢复，改善心房的电重构及结构重构，并预防T2DM大鼠模型AF的发生。这些结果表明，SGLT2i对线粒体代谢功能的改善可能是预防AF发生的重要机制之一。
2 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对室性心律失常和心脏性猝死的影响及其机制
目前部分动物实验研究结果显示SGLT2i可以降低VA和SCD的风险，但是直接的临床研究结果还比较有限。一项荟萃分析对截至2020年12月所有已发表的SGLT2i相关68项临床试验进行了汇总，结果发现，SGLT2i治疗组与安慰剂组相比，患者SCD发生的相对风险降低约28%(OR＝0.72，95%CI：0.54~0.97，P＝0.03)[14]。新近发表的DAPA-HF试验事后分析结果发现，4 744例参与者中，达格列净治疗组严重的VA、复苏性心脏停搏或猝死事件发生率较安慰剂组相对风险降低约21%(HR＝0.77，95%CI：0.62~0.97，P＝0.025)[43]。但需要强调的是，这项研究中VA不是试验的预设终点且存在潜在不良事件报告不足等情况，使这个结论有一定的局限性。2022年发表于Europace的荟萃分析则显示，SGLT2i未能降低合并或未合并心衰及慢性肾脏病的T2DM患者的SCD或VA的总体风险。由于研究中的SCD和VA事件的数量相对较少，导致置信区间较宽，因此需要进一步的研究，而亚组分析则显示，低剂量SGLT2i组的VA风险下降[44]。
为进一步明确SGLT2i与患者VA发生的关系，一些以VA为观察终点的临床研究正陆续开展。2019年4月启动的EMPA-ICD试验旨在研究恩格列净对植入埋藏式心脏复律除颤器(implantable cardioverter-defibrillator，ICD)的T2DM患者VA发生的影响[45]。2021年6月启动的ERASE试验是一项奥地利的多中心Ⅲ期临床研究，旨在探索埃格列净对已接受ICD或心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)的心衰患者(无论是否患有T2DM)VA发生的影响[46]。这两项研究结果目前仍未发表，我们期待其结果能够为SGLT2i的抗VA作用提供更多临床证据。
对于SGLT2i的抗VA和SCD的潜在机制，动物实验表明其可能是通过抑制心室纤维化和逆转心室重构，进而发挥抗VA和SCD的作用[47,48,49]。利用急性心肌缺血动物模型的研究发现，SGLT2i可以减小大鼠心肌梗死面积、改善心室功能、减少室性心动过速(ventricular tachycardia，VT)或心室颤动(ventricular fibrillation，VF)的发生[50,51]。一些研究表明，达格列净可能通过腺苷酸活化蛋白激酶依赖性和SGLT1非依赖性机制减少ROS的产生、上调连接蛋白43的表达[52]，恩格列净可能通过非葡萄糖依赖性方式激活细胞外调节蛋白激酶依赖性细胞存活信号通路，进而减少室性心律失常的发生[50]。此外，还有一些研究发现，SGLT2i可以通过改善大鼠心室肌细胞线粒体功能，抑制心室复极延长[53]，并可以通过调节细胞内Na+和Ca2+平衡、促进K+通道的激活，减少索他洛尔诱导的大鼠QTc间期延长[54]。
综上所述，越来越多的研究结果表明SGLT2i具有抗心律失常作用，包括对AF的保护作用，及对改善VA和SCD可能的潜在获益。尽管如此，对于SGLT2i发挥抗心律失常作用的细胞和电生理机制，我们仍需进一步深入研究探讨。同时，有关SGLT2i的抗心律失常作用的临床研究数据尚不充分，未来有待开展大规模的前瞻性随机对照研究，为支持SGLT2i的抗心律失常作用提供更强有力的证据。
引用: 毕磊, 刘芳, 何榕. 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂抗心律失常作用研究进展 [J] . 中国医学前沿杂志（电子版）, 2023, 15(6) : 62-67.