如何应用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂“恒格列净”？

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是近年来受到高度重视的一类新型口服降糖药，通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖从尿液中排出，从而发挥降低血糖的作用。同时，SGLT2i不仅低血糖发生风险低，还兼有减重和降压作用，具有明确的心肾获益，在2型糖尿病（T2DM）的综合管理中发挥重要作用。

2021年12月，恒格列净在我国获批上市，用于单药或者联合用药治疗成人T2DM。为指导临床规范应用恒格列净，中国医师协会内分泌代谢科医师分会组织专家成立了《恒格列净临床应用专家指导意见》编写组，根据恒格列净的基础和临床研究数据，结合国内外权威指南、共识及SGLT2i类药物最新研究进展和应用现状，专家组反复讨论修改，编写了本版《恒格列净临床应用专家指导意见》，旨在为临床应用提供建议。

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   问题一：恒格列净带来哪些临床获益？   

《指导意见》指出：根据III期临床试验结果，恒格列净可降低T2DM患者的糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hPG）、体重及血压。

   问题二：用药时机与剂量   

➤有关用药时机，《指导意见》建议：对于成人T2DM患者，尤其是合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或其高危因素者，推荐使用恒格列净单药或联合其他药物治疗。

➤有关用药剂量，《指导意见》建议：恒格列净起始剂量为5mg，每日1次，不受进食影响；对于需要加强血糖控制且耐受5mg每日1次的患者，恒格列净剂量可增加至10mg，每日1次。

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   问题三：肝、肾功能不全患者的用药注意？   

《指导意见》建议：

➤对于肝功能不全的患者：轻度者无需调整剂量，中重度者建议将恒格列净剂量调整至5mg，每日1次，并应谨慎加量。

➤对于肾功能不全的患者：估算的肾小球滤过率（eGFR）≥30ml/min/1.73m²者无需调整剂量，eGFR<30ml/min/1.73m²者暂不推荐使用。

   问题四：T2DM合并心力衰竭患者中的应用建议？   

《指导意见》建议：对于合并心力衰竭的T2DM患者，临床可考虑使用恒格列净治疗。

多项国际大型心血管结局试验（CVOT）显示，SGLT2i可降低心力衰竭住院风险27%~35%，伴或不伴T2DM的两项大型以心力衰竭为结局的临床研究显示，SGLT2i可显著降低心力衰竭住院风险30%~31%，提示SGLT2i类药物在改善心力衰竭住院风险方面具有类效应。

一项恒格列净对合并慢性心力衰竭的T2DM患者心功能影响的实效性随机对照研究正在进行中。2021年欧洲心脏病学会及2022年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭学会心力衰竭指南将SGLT2i推荐为心力衰竭患者的一线治疗药物。

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   问题五：T2DM合并CKD患者中的应用建议？   

《指导意见》建议：对于合并CKD的T2DM患者，临床可考虑使用恒格列净治疗。

SGLT2i可通过减少肾小球高灌注和高滤过发挥对肾脏的保护作用。我国的糖尿病患者中，约27.1%合并CKD，糖尿病合并CKD患者死亡风险高，是非糖尿病患者的13.1倍。多项国际CVOT研究结果显示，SGLT2i可降低肾脏复合终点（eGFR持续降低≥50%或血清肌酐倍增、终末期肾病及肾脏或心血管死亡）发生率40%~47%。CKD伴或不伴T2DM的多项大型肾脏结局临床研究也显示，SGLT2i可改善肾脏复合终点、延缓eGFR下降及降低尿白蛋白，证实SGLT2i有独立于降糖之外的肾脏保护作用，提示SGLT2i类药物在肾脏保护方面具有类效应。

一项恒格列净对合并CKD的T2DM患者肾功能影响的实效性随机对照研究正在进行中。改善全球肾脏病预后组织指南及中国指南均推荐将SGLT2i作为T2DM合并CKD患者的一线用药。

   问题六：老年患者人群的用药注意？   

《指导意见》建议：对于老年T2DM患者，推荐使用恒格列净单药或联合其他药物治疗，无需单纯基于年龄调整给药剂量。

恒格列净III期临床试验中，年龄超过65岁的受试者占15%，未观察到老年受试者与年轻受试者在有效性和安全性方面的总体差别，但不排除某些老年患者对恒格列净具有更强的敏感性。

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   问题七：有关药物的相互作用   

《指导意见》建议：恒格列净与利福平联合使用时可考虑将恒格列净剂量加量至10mg，每日1次；恒格列净与其他药物联合应用时，药物间相互作用少见，无需进行剂量调整。

恒格列净主要经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶代谢，极少经细胞色素P酶代谢，药物间相互作用少见。恒格列净与二甲双胍、瑞格列汀、缬沙坦、格列美脲、地高辛、华法林、辛伐他汀、氢氯噻嗪、厄贝沙坦合用时，其药代动力学参数未受到明显影响，合用药物的药代动力学参数均未产生具有临床意义的改变。因此，恒格列净与以上药物合用时无需进行剂量调整。利福平可诱导参与恒格列净代谢清除的代谢酶和转运体，降低恒格列净疗效，因此，恒格列净与利福平联合使用时可考虑增加剂量至10mg，每日1次。

   问题八：常见不良反应和应对措施   

1. 泌尿生殖道感染

《指导意见》建议：T2DM患者在使用恒格列净期间，应注意个人卫生、多饮水，警惕泌尿生殖道感染。

T2DM是尿路感染和生殖道感染的高危人群，SGLT2i所致的尿糖排出可增加感染发生风险。达格列净、恩格列净、卡格列净等SGLT2i的说明书中均提到其不增加尿路感染风险，但生殖道真菌感染发生率高达3.7%~8.0%，其中，女性生殖道感染发生率高于男性。Ⅲ期临床研究结果显示，恒格列净不增加尿路感染风险，生殖道真菌感染发生率仅为0.8%。虽然恒格列净泌尿生殖道感染率低，但在使用时患者仍应严格遵循“适量多饮水、勤排尿、保持外阴部清洁”的原则以预防感染发生。

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2. 非高血糖性酮症酸中毒和低血容量

《指导意见》建议：使用恒格列净前建议评估患者发生DKA的危险因素和血容量情况，做好患者教育。

临床上使用SGLT2i发生糖尿病酮症酸中毒（DKA）的报道少见，一项多中心队列研究显示，SGLT2i相关的DKA发生率为0.43%，其中42%为高血糖性DKA，58%为非高血糖性DKA。使用SGLT2i发生非高血糖性DKA的患者常合并存在DKA诱发因素，如胰岛素减量过多、低碳水化合物饮食或生酮饮食、酗酒、急性疾病（如感染、心肌梗死等）等。虽然在既往的临床研究中并未发现使用恒格列净出现DKA者，但由于其同属SGLT2i类药物，因此，临床使用恒格列净前应尽量先去除上述诱发因素。

SGLT2i可引起渗透性利尿，可能导致血容量减少，发生与血容量不足相关的不良反应，尤其是老年人、肾功能不全、收缩压较低和接受利尿剂的患者。开始使用恒格列净前，应评估患者血容量情况，如有血容量不足，应及时纠正。

参考资料：中国医师协会内分泌代谢科医师分会,《恒格列净临床应用专家指导意见》编写组.恒格列净临床应用专家指导意见[J].中华糖尿病杂志,2023,15(7):611-615.

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