对钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂获益机制的再认识

自美国药品食品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准第一个钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）卡格列净上市以来的10年间，大量高质量的研究证据陆续发布，证实SGLT2i可带来代谢、心血管、肾脏等领域的全面获益。这些循证证据的不断更新也推动着2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的治疗从降糖时代进入心肾获益时代，同时，也促使国内外指南的治疗路径发生了变化。如美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）指南^［1］对于T2DM的治疗理念已变革为以患者为中心，综合管理血糖、体重以及心肾保护，推荐将SGLT2i作为合并动脉粥样硬化性心血管病（Atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或有高危因素、心力衰竭或慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的T2DM患者的优选药物。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》^［2］中也推荐有这些合并症的患者应尽早加用SGLT2i。在改善全球肾脏病预后组织2022版指南^［3］更新中，SGLT2i已被推荐成为T2DM合并CKD患者的基石药物。从众多指南的推荐中，可见国内外学术界对SGLT2i心肾获益的高度认可，但其具体的获益机制尚未完全阐明，对SGLT2i临床获益机制的探索也是当前的研究热点。笔者主要从此类药物对钠-葡萄糖共转运蛋白（sodium-glucose cotransporter，SGLT）受体选择性的不同角度探讨其与降糖疗效、心肾保护、神经保护及调节胰岛功能等临床获益之间的关系，旨在为临床医师满足患者的个体化需求提供参考。

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一、SGLT2i的受体选择性与作用机制

人类SGLT家族主要有6个成员，分别是SGLT1、SGLT2、SGLT3、SGLT4、SGLT5及SGLT6，其与葡萄糖结合的亲和性不同，其中SGLT1和SGLT2的生理作用研究较为明晰，二者参与了人体主要的葡萄糖转运^［4］。SGLT2主要分布于肾脏近曲小管S1段，是葡萄糖^［4］的转运体，为低亲和力、高负载的葡萄糖载体；SGLT1主要分布在小肠刷状缘和肾脏近曲小管较远的S3段，是葡萄糖和半乳糖的转运体，属于高亲和力、低负载的葡萄糖载体。两者在肾脏重吸收葡萄糖的作用机制大致如下：位于基侧膜的Na⁺/K⁺泵消耗ATP，逆浓度转运Na⁺，而SGLT1或SGLT2与Na⁺耦合，间接利用细胞产生的能量分别以1∶2和1∶1的葡萄糖-Na⁺比例转运至小管细胞内，随后促进葡萄糖转运蛋白2顺浓度梯度将葡萄糖转运至血液或组织间隙中^［4］。正常生理条件下，人体SGLT2介导肾小球滤过液中约90%的葡萄糖重吸收^［5］，而在糖尿病状态下，患者肾小管细胞SGLT2的表达及活性上调，促进尿糖的重吸收，升高肾糖阈，使患者体内维持高血糖状态并形成恶性循环。因此，SGLT2是SGLT2i发挥降糖作用的主要靶点。

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鉴于SGLT2负责肾脏约90%的葡萄糖重吸收，其抑制可能会导致尿液葡萄糖损失接近过滤负荷（正常血糖时160~180 g/d）^［6］。然而研究显示，完全抑制SGLT2仅导致T2DM患者肾葡萄糖重吸收减少30%~50%^［7］。仅参与肾小管内约10%葡萄糖重吸收的SGLT1，在T2DM状态下，肾活检标本中其mRNA的表达较健康人增加了4倍以上^［8］。同时，在动物模型试验中，对SGLT2部分抑制时，SGLT1重吸收葡萄糖会代偿性的升高至40%~50%^［7］。这些研究结果提示，SGLT1亦是尿糖排泄的决定因素之一。另一方面，分布在小肠的SGLT1可介导胃肠道80%以上葡萄糖的吸收^［9］。当处于T2DM状态时，患者小肠组织的SGLT1蛋白表达上调，是健康人群的4.3倍，肠道葡萄糖摄取也显著增加，是健康人群的3.3倍^［10］。因此，抑制SGLT1对发挥降糖作用依然很有帮助。当肠道组织中SGLT1被抑制时，可延迟肠道葡萄糖的吸收，输送到远端肠道的葡萄糖增加，进而刺激小肠L细胞分泌胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和肽YY（peptide YY，PYY）^［11］，调节人的摄食行为影响葡萄糖的摄取，进而调控血糖浓度。但需注意抑制SGLT1可能会导致恶心、腹泻等胃肠道不良反应出现。因此，对肠道SGLT1只能适度抑制，以减少胃肠道不良反应的发生。

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SGLT2i类药物虽然是以SGLT2来命名，但它们对SGLT2和SGLT1都有不同程度的抑制作用，只是不同的SGLT2i对SGLT2/SGLT1的选择性不同^［4，12］（表1）。与安慰剂相比，非高选择性的SGLT2i（如卡格列净，SGLT2/SGLT1选择性约为250倍），对SGLT1具有部分抑制作用，在不增加胃肠道不良反应的前提下，能适度抑制肠道SGLT1降低餐后血糖^［4］。高选择性的SGLT2i（如达格列净和恩格列净，SGLT2/SGLT1选择性≥1 000倍）对SGLT1几乎没有抑制作用^{［12, 13］}。而完全的SGLT1抑制剂（如米格列净，SGLT2/SGLT1选择性约0.003倍），由于会导致严重的不能耐受的胃肠道不良反应，最终没能进入临床^［13］。

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二、SGLT2i的受体选择性与临床获益

1.降糖效益：《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》数据显示，SGLT2i单药治疗能降低糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）0.5%~1.2%，在二甲双胍基础上联合治疗可进一步降低HbA_1c达0.4%~0.8%^［2，14］。由于缺乏头对头的研究，我们无法直接比较不同SGLT2i的降糖疗效。1项纳入38项随机对照试验涉及23 997例受试者的网状荟萃分析显示，与安慰剂相比，卡格列净300 mg平均降低HbA_1c 0.9%，卡格列净100 mg降低0.8%，恩格列净25 mg降低0.7%，达格列净10 mg降低0.7%，恩格列净10 mg降低0.6%，达格列净5 mg降低0.6%。与恩格列净和达格列净相比，卡格列净的HbA_1c降低幅度更大^［15］。

从上述研究数据可以看出，不同SGLT2i的降糖效果不同。如前所述，SGLT2i主要通过抑制位于肾脏近曲小管的SGLT2，阻断葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而发挥降糖作用，且不受胰岛素作用及胰岛功能的影响。非高选择性的SGLT2i，能够同时对SGLT2/SGLT1发挥抑制作用，有助于通过对肾脏和肠道的双重机制发挥更好的降糖疗效。此外，相对于高选择SGLT2i，非高选择性SGLT2i由于多了对肠道SGLT1的抑制，即使对于估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<30 ml·min^-1·（1.72 m²）^-1的患者，仍然能起到降糖作用^［16］。所以，与高选择性SGLT2i相比，SGLT1抑制的相对增加可能在降低CKD患者的HbA_1c水平方面更具有优势。

2.肾脏保护作用：CKD是糖尿病严重的并发症，同时CKD可增加患者的心血管病风险^［17］。因此，国内外肾脏、糖尿病相关指南均强调糖尿病合并CKD人群的综合管理和危险因素干预^{［1, 2, 3，18］}。多项大型临床试验结果均显示SGLT2i可改善肾脏预后。卡格列净与T2DM合并肾脏疾病患者的肾脏结局CRENDENCE研究证实，卡格列净是继肾素-血管紧张素系统抑制剂之后首个肾脏硬终点获益的降糖药，使肾脏复合终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）风险降低达30%^［19］。达格列净和CKD患者DAPA-CKD研究显示，达格列净使肾脏复合终点（eGFR下降≥50%、终末期肾病或因肾衰竭死亡）风险降低39%^［20］。恩格列净与CKD患者EMPA-KIDNEY研究发现，恩格列净组发生肾脏疾病进展或心血管死亡的风险显著降低28%^［21］。

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SGLT2i类药物肾脏保护作用的核心机制是通过抑制肾小管SGLT2，Na⁺的重吸收减少，导致远曲小管中Na⁺浓度升高，致密斑感受到Na⁺浓度升高后调节肾素的释放，收缩肾小球入球小动脉，降低囊内压，重建管球反馈^［22］。此外，SGLT2i还可在CKD发生发展的各环节中发挥作用，多项随机对照试验和Meta分析显示，SGLT2i可干预体重^［23］、血糖、血压^{［19，24］}、高尿酸血症等^［25］多种CKD危险因素，进而延缓T2DM患者CKD的进展。动物实验显示，SGLT2i能直接改善肾小管能量代谢和氧耗，减轻炎症反应，改善肾小管纤维化^［26］。SGLT2i亦能对CKD并发症进行干预，如CREDENCE研究事后分析^［27］和1项前瞻性开放标签研究^［28］显示，SGLT2i可降低CKD相关贫血事件发生；CREDENCE研究事后分析^［29］和1项荟萃分析^［30］显示，SGLT2i降低CKD患者高钾血症风险；在1项单中心RCT研究中发现，SGLT2i可减轻水钠潴留，改善容量负荷^［31］。上述作用机制与药物本身对SGLT2/SGLT1的选择性关系不大，1项动物实验显示，在肾衰竭小鼠模型中，使用非高选择性SGLT2i卡格列净治疗通过抑制肠道SGLT1可以改变肠道菌群组分，减少肠道微生物来源的尿毒症毒素，从而减少血尿毒素水平^［32］，这可能为CKD治疗带来了额外的获益。

3.心血管保护作用：心血管疾病是导致糖尿病患者致残和死亡的主要原因。已有多项大型随机对照试验显示，SGLT2i恩格列净、卡格列净、达格列净、艾托格列净和索格列净可改善T2DM或非T2DM患者的心血管结局^{［19，33, 34, 35, 36］}。SGLT2i减低心力衰竭住院风险的获益较为一致，然而，对主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE）的获益却存在显著异质性。代表高选择性SGLT2i的心血管结局研究（EMPA-REG^［33］、DECLARE-TIMI58^［35］、VERTIS-CV^［36］）中，仅EMPA-REG研究看到了MACE获益［HR为0.86（95%CI为0.74~0.99），P=0.04］，并且主要是由心血管死亡［HR为0.62（95%CI为0.49~0.77），P<0.001］这一组分驱动。1项Meta分析也发现SGLT2i并未减少卒中的发生［HR为0.96（95%CI为0.87~1.07）］，心肌梗死的减少也相对较弱［HR为0.91（95%CI为0.84~0.99）］^［37］。有学者通过网状荟萃分析对比了SGLT2i和SGLT1/SGLT2抑制剂关于心肾代谢的影响，发现在T2DM患者中，与单纯的SGLT2i相比，联合SGLT1/2抑制显示出更低的心肌梗死［HR为0.74（95%CI为0.56~0.98）］和卒中［HR为0.65（95%CI为0.47~0.92）］风险^［38］。另1项网状Meta分析纳入了5个SGLT2i（恩格列净、卡格列净、达格列净、艾托格列净、索格列净）的10项心血管结局研究，结果显示卡格列净对于MACE和心力衰竭住院的降低最有效^［39］。

通过以上研究发现，相较于高选择性SGLT2i，可以同时抑制SGLT1/2的非高选择性药物（如卡格列净、索格列净）对于包括心肌梗死和卒中在内的MACE获益更佳，提示抑制SGLT1可能对ASCVD有额外的保护作用。这些获益一方面与SGLT1抑制诱导的GLP-1增加有关^［40］，因为GLP-1增加减少了静脉和动脉血流剪切速率下血栓的形成。这些发现具有潜在的重要性，原因在于与未患T2DM的人群相比，T2DM患者更易于形成血栓，首次和复发性卒中的发生率增加，卒中后预后更差。但与GLP-1受体激动剂相比，与SGLT1抑制相关的GLP-1升高水平相对较低。因此，抑制SGLT1的作用可能独立于GLP-1的增加，因为SGLT1不仅在小肠和肾脏中表达，还在心、脑等其他组织中表达^［41］。1项体外实验显示，卡格列净通过SGLT1/AMPK/Rac1信号传导抑制人心肌还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性并改善体内活性氧偶联，最终发挥抗炎、抗凋亡作用进而提供心肌保护，SGLT1抑制对于心肌抗氧化应激发挥了核心作用^［42］。并且使用高选择性SGLT2i恩格列净无法复制出同样的结果，这也进一步提示SGLT1抑制可能是SGLT2i这类药物出现MACE获益异质性的原因之一^［43］。来自美国社区动脉粥样硬化风险ARIC队列研究显示，导致SGLT1功能减弱的溶质载体家族5成员1错义突变的杂合度与心力衰竭和死亡以及T2DM的发生率降低有关。SGLT1抑制也与心室肥大和心肌纤维化的减少有关。这些作用可能进一步有助于减少心力衰竭，尤其是射血分数保留型心力衰竭，其中左心室肥大和纤维化被认为起着重要作用^［40］。已发现糖尿病心肌病患者心肌的SGLT1表达显著升高，抑制SGLT1可减弱细胞凋亡并抑制糖尿病心肌病的发展。因此，抑制SGLT1可能会减少心力衰竭的发生，而不依赖于抑制SGLT2^［44］。综上，非高选择性SGLT2i由于能抑制SGLT1，可能提供了额外的心血管保护作用。

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三、SGLT1抑制带来的心肾外获益

1.潜在的神经保护作用：T2DM可引起动脉粥样硬化等多种并发症，动脉粥样硬化与心血管风险增加有关，进而导致预期寿命缩短。此外，动脉粥样硬化相关的缺血等多种机制是导致老年人认知障碍的重要因素。多项研究表明，糖尿病患者患认知障碍的风险增加^{［45, 46］}。脑动脉粥样硬化与突触功能降低、髓鞘过度形成和轴突损伤相关，预防动脉粥样硬化将有助于改善老年人的认知功能。在糖尿病患者中，微血管和大血管并发症的出现进一步增加认知能力下降的风险，提示血管机制（包括动脉粥样硬化）在其中起重要作用^［47］。

越来越多的证据表明，SGLT2i具有神经保护潜力，可能与分布于大脑的SGLT1作用相关。在皮质下白质梗死伴认知障碍的小鼠模型中发现，SGLT1敲除与促炎细胞因子的低表达和更好的认知表现相关^［48］。SGLT1介导钠内流，引起去极化，缺血时会加重神经细胞死亡。有学者通过SGLT1钠流入增加与更严重的神经元损伤相关，而在SGLT1敲除小鼠中未观察到这一现象，提示SGLT1抑制/敲除可改善脑缺血/再灌注损伤^［49］。利用颈总动脉不对称手术（asymmetric common carotid artery surgery，ACAS）建立脑灌注不足的小鼠模型发现，ACAS小鼠的额叶和海马中的SGLT1 mRNA表达显著增加，而野生型小鼠与ACAS模型敲除脑SGLT1后小鼠均未检测到SGLT1 mRNA^［48］。Morris水迷宫实验显示，ACAS小鼠的逃避潜伏期显著长于正常小鼠及SGLT1敲除小鼠，表明SGLT1可能参与了ACAS诱导的空间学习和参考记忆障碍的发展，提示SGLT1基因的缺失可能可防止认知障碍发生。在另1项以ACAS为模型的动物实验中，米格列净和根皮苷（SGLT1抑制剂）可以改善ACAS小鼠在钢丝悬垂试验的跌落潜伏期，高浓度米格列净和根皮苷可逆转ACAS诱导的空间学习和参考记忆障碍的发展，同时米格列净和根皮苷可改善ACAS小鼠萎缩神经元数量增加，这些结果提示抑制神经SGLT1可能预防血管性认知障碍^［50］。

2.调节胰岛功能的作用：SGLT1在胰岛αTC1细胞中表达。Suga等^［51］研究发现，相较于对照组，SGLT1在高脂高糖饮食及糖尿病小鼠中SGLT1 mRNA水平显著升高，较高的SGLT1水平与胰岛分泌较高的胰高血糖素有关，通过SGLT1 siRNA转染的αTC1细胞的SGLT1 mRNA水平以及胰高糖素的分泌量显著降低，提示SGLT1是胰高糖素分泌的重要调节因子；在高脂高糖喂养的小鼠中，治疗剂量的达格列净显著增加胰高糖素，而卡格列净不增加其胰高糖素的分泌，卡格列净可通过抑制α细胞中的SGLT1直接抑制胰高糖素分泌，因此，不会发生因降糖作用导致的血浆胰高糖素反应性增加，能发挥平稳的降糖作用。这些数据表明，胰岛α细胞中的SGLT1可能是调节胰高血糖素分泌的一种新机制。

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四、结语

在当前推行以心肾获益为导向的治疗策略下，国内外指南推荐将SGLT2i作为T2DM患者合并确诊的ASCVD或高危风险、心力衰竭、CKD的优选用药，但由于这类药物的获益存在异质性，指南强调需选择有获益证据的药物。越来越多的研究提示这些差异可能源自SGLT2i对受体的选择性不同，非高选择性的SGLT2i（如卡格列净、索格列净）除了抑制SGLT2，还能抑制SGLT1，对于降糖和心肾保护似乎有更好的作用。此外，业界关于SGLT1抑制在其他组织中的作用探索也在不断进行中，相信会有越来越多的证据出现，未来具有SGLT1/SGLT2双重抑制作用的药物可能会更加具有临床应用前景。

引用：任婧, 肖新华. 对钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂获益机制的再认识[J]. 中华糖尿病杂志, 2023, 15(7): 656-661.

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