肺部真菌病流行病学特征演变的研究进展
肺部真菌病流行病学特征演变的研究进展
肺部真菌病(pulmonary fungal infections，PFIs)是由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变。近年来全球PFIs的发病率、病原学、发病年龄、易感因素等流行病学特征都在悄然发生着变化，PFIs的流行病学特征对于临床医师在诊治时有重要的参考意义，然而国内外目前尚未有对PFIs的流行病学特征进行大规模的统计和总结。笔者通过对近年来所报道的PFIs文献进行总结综述，展示全球和我国PFIs流行状况概貌及演变特征，以提高临床医师对PFIs的认识，从而为PFIs诊治策略提供参考意义。
1 PFIs发病率的演变
侵袭性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)是机会性真菌病原体感染深部实体器官和(或)血液的感染性疾病，主要发生在免疫功能低下的患者中，例如长期中性粒细胞减少症或癌症患者。IFI主要由念珠菌属、曲霉属、隐球菌属等真菌引起，所有这些真菌都普遍分布在环境中[1]。近年来，IFI发病率整体呈现增加趋势，根据美国一项对2006－2015年期间IFI的流行病学和临床特征的研究显示：IFI平均发病率为每年27.2/10万，平均每年增加0.24/10万(P＝0.21)[2]。同时，据估计全球每年隐球菌抗原阳性患者高达27万人，每年有超过18万人因侵袭性隐球菌病死亡[3]。据估计，全球约有12亿患者患有真菌性疾病，每年有1.5万~200万人死于真菌感染，远远超过死于疟疾或肺结核等常见的感染性疾病的人数，真菌性疾病给全球带来极大的经济负担[4]。
有研究指出我国浅表真菌感染的发病率总体稳定，相比之下，IFI的总体发病率持续上升[1]，需要给予更多关注。在2014－2016年中国人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)阴性宿主肺隐球菌病前瞻性多中心临床研究中，研究者发现肺隐球菌病可以占到同时期收治患者总人数的2.04‰[5]。同时，马尔尼菲篮状菌病发病率也在逐年升高，现如今已由地方病发展为全国性疾病。马尔尼菲篮状菌病既往仅好发于两广地区，但最近的流行病学证据表明其流行区正在扩大，疫情已经远远超出原疫区，全国其他21个省市相继报告确诊病例[6]。据广州医科大学附属第一医院一项对侵袭性真菌的大数据分析研究显示，马尔尼菲篮状菌病是近些年来发病率上升最快的IFI[7]。尽管随着抗逆转录病毒疗法的普及，大部分HIV患者病情可以得到有效控制，然而HIV阳性人群马尔尼菲篮状菌病发病率呈逐年上升趋势[8]，这都提示马尔尼菲篮状菌病发病率较前明显上升，现亟需提高临床医师对马尔尼菲篮状菌病等罕见IFI的认识与了解。
同时，肺部是IFI最常见的发生部位。国内既往一项研究对外科ICU的所有IFI患者进行分析，肺部真菌感染占比高达56.4%[9]。在国内一项对老年患者IFI的流行病学研究表明：随着年龄的增加，老年人更容易患肺部及播散性真菌感染，而合并COPD、糖尿病的老年患者真菌感染以肺部为主[10]。PFIs患者的数量也在逐年增多，广州医科大学附属第一医院对PFIs的一项大数据研究表明：因PFIs住院患者数量从2013年的155例大幅增加到2019年的367例。在因呼吸系统疾病入院的所有患者中，PFIs患者的比例从2013年的26.5‰逐年增加到2019年的42.6‰，其中2018年发病率最高，为46.2‰。在门诊患者中，这种趋势是相似的。门诊PFIs患者的发病率逐年增加，从2013年的3.07‰增加到2019年的8.48‰[7]。
另外，PFIs有着明显的地域分布特点，低纬度地区发病率明显高于高纬度地区，沿海地区明显高于内陆地区。以马尔尼菲篮状菌病举例，马尔尼菲篮状菌病在全球的流行区域主要是南亚和东南亚地区，包括泰国北部、越南、印度北部和我国南部地区，与旅游相关的非流行地区包括澳大利亚、比利时、法国、德国、日本、荷兰、阿曼、瑞典、瑞士、英国和美国等的旅游城市[6]。同时，有研究表明，低纬度地区HIV阳性人群马尔尼菲篮状菌病发病率明显高于高纬度地区[11]。肺隐球菌病同样有鲜明的区域分布特点，美国25个中心参加的HIV阴性隐球菌病纵向队列研究中，超过50%的病例也都来自于南方各州。我国全国多中心的肺隐球菌病研究同样表明肺隐球菌病的发病情况确实存在着比较显著的地区性差别，总体上呈现出南高北低、外(沿海)高内(内地)低的现象[5,12]。PFIs的地域分布可能是由于真菌流行和传播受酸碱度、湿度、温度、阳光、风力等多种环境因素的影响，而低纬度地区及沿海地区恰恰给真菌流行和传播创造了条件。
PFIs发病率的增加与近年来检测技术推陈出新密不可分。以往PFIs的诊断只能靠病原体培养、镜检等传统检验方法，然而传统检验方法对真菌检出率低、检验周期长、操作繁琐，如今有相比传统方法更为敏感和快捷的PCR[13]、宏基因组新一代测序技术[14,15]、纳米孔测序[16,17]等技术。由于PCR、宏基因组新一代测序技术、纳米孔测序等技术在肺部感染性疾病诊断中的广泛应用，各种类型的真菌在呼吸道标本，特别是下呼吸道标本中的检出率大大提高，这也使PFIs的确诊率有所提高[18,19]。
2 PFIs病原学的演变
PFI的病原谱也在悄悄地发生改变，曲霉感染比例逐渐升高。我国1986－1998年127例PFIs研究表明：病原菌的分布依次为念珠菌、曲霉、毛霉。我国1998－2007全国多中心的PFIs调查显示：最常见的病原菌依次为曲霉、念珠菌、隐球菌[20]。随着氟康唑的广泛应用，曲霉感染比例逐渐升高[21]。国外的一项研究表明：每年全球约1 400万人感染曲霉，其中以肺部感染为主，约300万患者罹患侵袭性曲霉病的风险，每年发病人数超过30万，患病率达到42/10万[22]。一项基于风险的中国人群真菌病负担估算研究发现7 100多万(总人口的5%)人罹患真菌病。曲霉(317/10万)是我国最常见的引起IFI的病原菌，我国侵袭性曲霉病患病率高于大多数国家，远超全球平均水平，其中约有117.9万人患有侵袭性曲霉病[23]。我国侵袭性曲霉病的发病率悄然升高，然而，侵袭性曲霉病临床表现无明显特异性，难以与其他感染性疾病如结核病等相鉴别，经常引起误诊、漏诊，而曲霉感染与结核等感染治疗方式截然不同，许多侵袭性曲霉感染患者因为漏诊、误诊错过最佳的治疗时机。因此，临床医师亟需提高对侵袭性曲霉病的认识。
同样，近年来引起老年人IFI的病原体较前有所改变，念珠菌病的比例从1998年的77.8%下降到2018年的38.5%。相比之下，曲霉病病例明显增多，所占比例从1998年的11.1%增加到2018年的28.8%。但随着老年人年龄增加，念珠菌病占比增加，曲霉病、接合菌病、隐球菌病占比下降[10]。而HIV阴性患者PFIs病种也较前有所改变。基于广州医科大学附属第一医院一项对PFIs的大数据分析显示：住院患者中导致PFIs的最常见感染是肺曲霉病(56.69%，n＝932)，其次是肺隐球菌病(17.03%，n＝280)和肺马尔尼菲篮状菌病(2.55%，n＝42)。其中，肺曲霉病、肺隐球菌病的发病率呈上升趋势(P<0.05)，同时马尔尼菲篮状菌病等既往认为的少见真菌感染占比逐年增加，尤其是在2018－2019年间数量较之前有明显上升[7]。
3 PFIs发病年龄的演变
以往常常认为PFIs好发于高龄人群，然而国内外研究均表明PFIs患者人群在逐渐年轻化。波兰一项对2009－2016年住院患者患肺曲霉病的流行病学调查发现，波兰0~30岁的肺曲霉病患者所占比例达25%[24]。同时，另一项哥伦比亚的研究也发现隐球菌病25岁以下患者占比达14%，40岁以下患者占比高达59.26，隐球菌病最常见于男性年轻人(26~40岁)，发病人群的男女比例为3.9∶1[25]。对近年来广州医科大学附属第一医院的PFIs住院患者进行分析，发现14~30岁年龄组患者数量增长趋势最快，且占比逐年增高。以30岁为界，30岁以下患者比例有上升趋势，30岁以上患者比例呈下降趋势[7]。国内对马尔尼菲篮状菌病的临床研究表明，HIV阴性患者马尔尼菲篮状菌病发病率在逐年升高，马尔尼菲篮状菌病的发病人群同样呈现年轻化的特点，其中0~3岁为高发年龄[8,26,27]。
以往一度认为肺曲霉病、肺隐球菌病、马尔尼菲篮状菌病等PFIs只好发于HIV、免疫抑制患者，但近年来随着HIV鸡尾酒疗法的普及，PFIs患者的流行病学特点在逐渐发生改变，开始发现HIV阴性人群、儿童同样是PFIs高发人群[28]，这可能是PFIs发病年龄逐渐年轻化的原因之一。
另一方面，PFIs的基础患者群年轻化也助长了PFIs患者发病年龄逐渐年轻化。近年来年轻的免疫抑制人群较前增多，同时儿童新型免疫缺陷综合征的发现也可能有助于临床医师发现更多的PFIs高危患者群体。除此之外，研究发现年轻的支气管扩张患者以及有肺结核病史的患者同样也是PFIs的高发人群[29]。种种因素都在促使PFIs发病年龄逐渐年轻化。
4 PFIs易感因素的演变
以前认为PFIs主要发生在HIV患者和其他免疫力低下的患者，但近年来表观免疫功能正常患者患PFIs的报道逐渐增多[30]，这可能与近年来抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂的广泛应用，骨髓移植和器官移植的增多，以及免疫缺陷综合征的诊断率提高有关[31]。各种类型的PFIs也越来越多地在传统低风险患者的群体中被描述。在20年前侵袭性曲霉病主要发生在血液病、器官移植、肿瘤、HIV等免疫抑制患者中，很少会在免疫正常患者中发生，然而近年来侵袭性肺曲霉病逐渐向非中性粒细胞减少的患者群体演变，目前多发于非中性粒细胞减少的患者[28]。在过去几十年前，隐球菌病主要发生在HIV患者中，且隐球菌是HIV感染的第一指征，但是随着抗逆转录病毒疗法的实施，HIV患者及HIV相关的隐球菌病逐渐减少，而HIV阴性的隐球菌病占比增加，现已成为新发病例的主要来源。马尔尼菲篮状菌病同样如此，马尔尼菲篮状菌病既往好发于HIV阳性人群，但随着抗逆转录病毒疗法的实施，HIV相关的马尔尼菲篮状菌病占比逐渐下降，而HIV阴性的马尔尼菲篮状菌病占比逐渐增加[32]。
许多慢性疾病也是PFIs的易感因素。国外一项研究表明COPD患者易合并曲霉感染，该研究预计全球COPD患者总人数为7亿，而在每年住院的5 800万患者中，有75.3万~227.2万例COPD患者会合并侵袭性肺曲霉病[32,33]。糖尿病也是易合并曲霉感染的危险因素之一[10]。而实体器官肿瘤、手术、慢性肾脏疾病、糖尿病等基础病患者好发侵袭性念珠菌病[10]，这些患者有侵袭性念珠菌病常见的危险因素，如留置导管、抗生素的使用、有创机械通气、胃肠功能障碍等[1]。同时，晚期肺癌患者在放化疗后同样易合并曲霉感染。日本一项回顾性研究分析了1999－2018年间接受放化疗治疗的187例晚期非小细胞肺癌患者的数据，发现肺曲霉病为晚期非小细胞肺癌诱导放化疗术后晚期并发症之一[34]。
易发PFIs的基础性疾病较前变化不大，但是研究发现肺部感染性疾病，特别是病毒性肺炎在基础性疾病中占比增加[7]。既往研究发现肿瘤、COPD、肺结核等是PFIs的最常见的基础疾病，但近年来PFIs的风险因素中新增了病毒性肺炎[35]。国外一项研究表明重症流感病毒性肺炎被确定为侵袭性肺曲霉病的独立危险因素(aOR＝5.19，95%CI：2.63~10.26，P<0.0001)[30]。2020 ECMM/ISHAM研究和临床指导共识也提出COVID-19可以对气道上皮细胞造成直接损害，使曲霉易于侵入呼吸道，从而引起COVID-19相关肺曲霉病(COVID-19 associated pulmonary aspergillosis，CAPA)[36]，欧洲的相关系列病例报道提示CAPA发病率高达20%~35%，进展迅速，病死率高达44.5%~66.7%，危险因素包括严重肺损伤、糖皮质激素(目前已报道的CAPA病例中有29%曾接受过全身性糖皮质激素)、广谱抗生素、合并症等[30,37]。此外，印度报道了多例COVID-19相关毛霉病(COVID-19 associated mucormycosis，CAM)病例[38,39]，其中37%的毛霉病患者有新型冠状病毒肺炎的既往史，从新型冠状病毒肺炎诊断到毛霉病诊断间隔的中位时间为15 d[38]。同样，有病例报道发现肺隐球菌病同样是COVID-19感染的并发症，而且肺隐球菌病可以提高COVID-19患者ICU入院率和病死率[40]。COVID-19相关IFI给临床诊断和治疗带来了巨大的挑战。因此，临床医师需要提高对COVID-19患者感染真菌的警惕性，特别是对于那些刚从COVID-19中康复的患者。如今，COVID-19正处于大流行阶段，如何识别和治疗CAPA以及CAM等COVID-19相关IFI成为现在急需解决的问题。
综上所述，近些年来IFI的发病率呈上升趋势，而肺部是最常见的感染部位，PFIs不仅确诊困难，而且治疗周期长，治疗费用高，因此PFIs值得给予更多的关注。我国目前常见的PFIs病原体包括曲霉、隐球菌、念珠菌等，然而那些以往被认为罕见的病原体如马尔尼菲篮状菌、毛霉等愈发常见。且随着鸡尾酒疗法的普及，医疗水平的进步，PFIs的发病人群也从HIV等免疫抑制人群逐渐向表观免疫正常人群转变。尽管近年来随着检验技术的进步，临床医师在临床上对PFIs患者的识别能力有所提升，但是目前临床医师对PFIs的警惕性仍然不足，临床上仍有许多PFIs患者遭到误诊、漏诊，而PFIs与其他感染的治疗截然不同，延误了患者的治疗，这主要是由于临床医师对于PFIs病原体、易感人群等流行病学特征认识不足。笔者认为临床医师对年轻群体及HIV阴性人群诊断肺部感染时需警惕是否有真菌感染的可能性，从而改善PFIs的诊断和治疗状况。最后，在COVID-19大流行的现在和未来，笔者认为病毒感染和PFIs之间的相关性值得进一步的探索，这将促进对CAPA、CAM等COVID-19相关IFI的认识，也有助于COVID-19相关IFI的预防及早期治疗。
引用: 黎远祥, 李征途, 叶枫. 肺部真菌病流行病学特征演变的研究进展 [J] . 国际呼吸杂志, 2022, 42(20) : 1573-1577.