我国丙型肝炎的分子流行病学

HCV感染是引起慢性肝病重要病因，并可能进展为肝硬化和HCC。据WHO估计，2019年全球慢性HCV感染者为5 800万例，导致近30万人死亡^[1]。HCV具有高度异质性，其疾病流行率和基因型分布随地域、传播途径不同而存在差异，不同的分子流行病学特征会影响疾病的传播和治疗方案。本文结合近年来有关HCV感染的数据，探讨我国丙型肝炎分子流行病学进展。

一、丙型肝炎病毒基因组结构及特征

HCV基因组为单股正链RNA，编码区包括核心蛋白区（C），包膜蛋白区（E1、E2/NS）和非结构蛋白区（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B），其中NS3/4A、NS5A和NS5B是目前直接抗病毒药物（direct antiviral agents, DAAs）靶点，包膜蛋白区的E2/NS1区具有高度变异性。在HCV感染后，同一病例会发生准种，形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，根据基因序列的差异，目前至少可将HCV分为8个基因型和57个基因亚型^[2]。除此以外，在HCV感染后的一段时间，在药物治疗靶点区域NS3/4A、NS5A和NS5B可能会出现耐药相关替代突变（resistance-associated substitutions, RASs），导致治疗失败或复发。

二、我国丙型肝炎分子流行病学的一般特征

HCV感染在全球流行，疾病负担最高的为地中海东部和欧洲地区，其次为东南亚、西太平洋地区、非洲和美洲地区^[1]。在过去的30年间，我国抗-HCV阳性率经历了一定变化。1992年的一项调查显示，我国抗-HCV阳性率为3.2%，主要与有偿献血相关^[3]。随后我国取消有偿献血，加强献血人员抗-HCV筛查，并颁布了《消毒技术标准》和《医院感染控制标准》，有效防止HCV的传播。到2006年，一项基于乙型肝炎患者保留血清样本的研究结果提示，我国大陆抗-HCV阳性率降至0.43%^[4]。根据The Polaris Observatory HCV Collaborators的数据显示，2020年中国大陆的HCV感染率为0.7%，在全球属于低流行区^[5]。

我国抗-HCV阳性率存在一定的人群间差异。以长江为界，北方地区（0.53%）高于南方（0.29%）^[6]；农村地区抗-HCV阳性率（2.02%）相对高于城市地区（1.26%），但差异无统计学意义^[7]。不同性别间抗-HCV的流行没有显著差异。我国15岁以下儿童及青少年抗-HCV阳性率仅为0.16%，随年龄增加患病率逐渐升高，65岁以上老年人阳性率可达到3.95%^[7]，这一流行趋势的变化与我国香港、我国台湾地区类似，可能与20世纪90年代我国HCV感染主要通过输血传播，中老年群体具有更高的暴露风险有关^[8,9]。

研究表明，在我国丙型肝炎感染者中，HCV基因型包括1~6型，以1b亚型和2a亚型为主，各基因（亚）型流行率依次为1型（58.2%）、2型（17.8%）、3型（11.3%，其中3b亚型6.4%、3a亚型4.9%）和6型（7.8%），4型和5型非常少见，共占比0.7%，其余为混合基因型和未定型^[10]。在过去30年中，我国基因型分布也在发生变化：2000年前，血液传播基因1b亚型占比可高达72%，这一基因亚型主要通过输血、有偿献血途径传播，而2010年后，该亚型占比降至54.0%^[11]，这一变化体现在全国各地区，其中以西南和华南地区最为显著，两地流行率分别从2000年前的83.2%和69.5%降至2010年后的27.0%和46.2%；2a亚型在各地区变化不明显，仅华东地区流行率从2000年以前的7.0%增加至14.5%；在基因1b亚型快速下降的同时，基因3a、3b和6a亚型占比在30年间大幅升高，分别从0.2%、0.3%和0.1%增长至5.4%、7.1%和7.5%^[11]。类似的流行率变化特征在我国最新的抽样调查研究中也得到证实^[10,12]。

我国丙型肝炎基因型变化的原因主要与以下两方面因素相关：

（1）丙型肝炎分子流行病学检测水平的提高，使得更多的基因（亚）型被发现和识别；

（2）我国的疾病传播形式，如静脉药物注射和高危性行为等日益增多，导致多种基因型从高危人群向普通人群扩散。

三、我国丙型肝炎分子流行学的地域差异

一项纳入1991—2015年我国大陆抗-HCV阳性率研究的荟萃分析结果显示：我国一般人群抗-HCV阳性率为0.91%，其中华中地区的湖北省和东北地区的辽宁省流行率最高，分别为6.51%和2.88%，这两个地区的高流行率可能是20世纪90年代有偿献血者在此区域集中，HCV感染人群基数大于其他地区^[7]。抗-HCV阳性率较低的省份大多集中在我国华东和华南地区，如江西、广东和浙江，流行率分别为0.32%、0.43%和0.43%，可能与这些地区经济相对发达、拥有更好的医疗资源相关^[7]。

除了抗-HCV阳性率存在地区差异以外，我国不同地区也存在基因（亚）型的流行率差异。多项研究表明，目前基因1b亚型仍是我国HCV感染的优势基因型，特别是在山西省、北京市、天津市、安徽省、江苏省、江西省、湖北省和河南省，基因1b亚型占比超过70%^{[11,13,14,15]}。基因1a亚型的流行率低，其分布特征随研究人群和年代的不同而存在差异^[13,14]。有学者基于2013—2017年间我国HCV感染人群进行的研究发现：基因1a亚型主要分布在华南（1.97%）、西北（0.98%）和西南（0.82%）地区，其中海南省（8.7%）和重庆市（4.8%）流行率较高；2a亚型在我国也属于优势基因，分布主要集中在我国北部，自北向南流行率逐渐降低，其中甘肃省（西北）、黑龙江省（东北）和吉林省（东北）在全国流行率较高，均超过50%，在华南和西南地区，基因2a亚型流行率仅不到10%^[12,16]。

基因3a和3b亚型在我国西南地区流行率最高，分别为15.6%和26.3%，由西南向东北流行逐渐降低。特别是3b亚型，几乎只在西南地区流行，尤其是云南省，流行率接近40%，其次是重庆市、四川省和贵州省。3a亚型除在西南地区流行外，西北地区的宁夏也属于高流行区，流行率超过30%。6a亚型主要分布在华东、华南地区，特别是福建省、海南省、广东省，流行率均在20%左右^[11]。基因3型、6型在华南和西南地区流行率的高发与其独特的地理位置、传播途径特殊、人口流动性增加有关^[13,17,18]。云南地处我国西南地区，与缅甸、老挝等国家相邻，是静脉药瘾人群的高发地区，进而将HCV基因3b亚型传入我国，并在全国范围传播^[19]。基因6a亚型则自越南进入我国的广西和广东地区，并辐射华南地区其他省份^[20]。

四、我国丙型肝炎在特殊人群的流行病学特征

HCV主要经过血液传播，目前大多数丙型肝炎患者有接受输血或单采血浆回输血细胞的既往史^[6]。自我国1993年对献血人群筛查抗-HCV，2015年对抗-HCV阴性献血人群筛查HCV RNA以来，HCV经输血和血液制品传播已经很少发生。

在现阶段，我国丙型肝炎的传播途径主要为：

（1）经破损的皮肤、黏膜传播，包括侵入性操作（内镜、血液透析患者）、静脉药物注射传播；

（2）母婴传播；

（3）性接触传播，特别是高危性行为或伴有其他性传播疾病（如HIV合并感染）。

以上人群HCV感染风险增高，基因（亚）型也具有特征性。

目前，静脉药物注射已经成为我国HCV传播的主要途径，在我国静脉药瘾人群中，抗-HCV阳性率高达43%^[21]，基因6型、3b和3a亚型是主要的基因型，且相比于一般人群，基因型更为多样，目前已发现了14个亚型。值得一提的是，在对高危人群进行的分层分析中发现，静脉药瘾人群中的基因亚型在自愿献血者和无保护性行为的个体中也存在高度流行，提示静脉药瘾人群中的HCV亚型通过被污染的仪器设备和高危性行为向普通人群传播^[22,23]。高危性行为不仅是HCV感染的危险因素，也是HCV/HIV共感染的高危因素。研究表明，我国男男性行为人群中抗-HCV阳性率为0.67%^[22]，基因型分布上仍然以1b型为主，但混合基因型流行率高，这与HCV/HIV共感染患者特征类似。

近期，我国一项队列研究（DOPPS）对比了2009—2011年、2012—2015年和2019—2021年血液透析人群的HCV RNA阳性率后指出，该人群HCV感染率呈明显下降趋势，在以上3个时间段的流行率分别为14.8%、11.5%和7.5%^[24]。这一下降趋势，主要与我国逐步完善了血液透析质量控制机制、加强血液透析患者丙型肝炎的筛查以及2017年后我国直接口服抗病毒药的可及性相关。在血液透析人群中，以基因1型为主，其次为2型、3b亚型、6型、3a亚型和混合基因型^[10]。研究表明，近5年间血液透析患者基因型分布也存在变化，其中1型、2型占比降低，6a亚型和混合基因型占比增高，这一变化主要与近年来全国范围内血液透析可及性增高、国内基因型分布趋于多样化、人口流动相关^[13]。

五、总结

综上所述，我国丙型肝炎的分子流行率在不同人群、不同地理区域具有显著差异。近年来我国HCV感染基因型发生变化，基因3型、6型流行率增加。HCV感染与静脉药瘾、高危性行为和血液透析等因素相关，并向一般人群中辐射，需要引起重视，并建立、健全的干预措施。

引用: 李晓鹤, 饶慧瑛. 我国丙型肝炎的分子流行病学 [J] . 国际流行病学传染病学杂志, 2023, 50(4) : 235-238.

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