血小板生成素受体激动剂在成人免疫性血小板减少症中的应用

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血小板生成素受体激动剂在成人免疫性血小板减少症中的应用

免疫性血小板减少症(imumune thrombocytopenia,ITP)是以血小板减少为特征的获得性自身免疫性出血性疾病。ITP的发病机制包括血小板破坏过多[1]、血小板生成素的相对缺乏[2]、巨核细胞生成障碍[3],以及免疫反应失调等[4]。激素作为ITP常用的一线治疗方案,其初始反应率高,但有些患者在激素减量或停止后复发,且长期使用后存在骨质疏松、免疫力下降等不良反应。对于激素耐药或复发者,二线治疗包括脾切除术、免疫抑制剂、利妥昔单抗、福马替尼及血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonist,TPO-RA)[5-6]。TPO-RA正式上市前,ITP患者常用的二线治疗方法是脾切除术和利妥昔单抗,然而,脾切除术后的长期疗效为60%,利妥昔单抗治疗后2~5年长期疗效仅为20%[7-8]。1994 年,第一代血小板生成素(thrombopoietin,TPO)制剂问世;2008年,第二代TPO-RA艾曲波帕、罗米司亭上市,并在美国获准用于治疗ITP。TPO已20余年的历史,在100多个国家被广泛使用,其疗效性与安全性均得到肯定,国内外指南也均推荐其作为优选的二线治疗方案[9-10]。

1 TPO-RA作用机制

TPO是巨核细胞的主要生长因子,负责与其受体C-MPL相互作用,诱导血小板生成[11]。目前,已获美国食品药品监督管理局批准上市的TPO-RA包括罗米司亭、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕及芦曲泊帕。海曲泊帕为我国自主研发,是基于艾曲波帕结构改进的TPO-RA,已于2021年6月批准用于治疗慢性ITP。临床上常用艾曲泊帕和罗米司亭均能与TPO受体结合,导致其受体构象改变,激活JAK2/STAT5通路,从而导致巨核细胞祖细胞增殖和血小板生成增加[12-13]。罗米司亭是可竞争性地结合在TPO结合位点的肽体,而艾曲波帕是则是通过结合TPO受体跨膜部分的小分子非肽体[14]。此外,在巨核细胞(megakaryocyte,MK)中,其他信号通路的激活,如STAT3[15]、细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)[16]和蛋白激酶B(protein kinase B,Akt/PKB)[17]的激活也存在差异。罗米司亭主要刺激成熟的前体,艾曲波帕可在通路的更早阶段发挥作用,刺激MK前体细胞和分化[12,15]。

TPO-RA也有免疫调节作用,可增加调节T、B细胞作用[18]。另外,TPO-RA也可能影响MK对抗原的加工和呈递[19]、促进单核细胞上的抑制型FcγRIIb受体恢复[20]、调节ITP中单核/巨噬细胞表型演变[21],已有研究发现,在停用TPO-RA的ITP患者中能获得长期缓解,但这些潜在的免疫调节作用是否会导致无治疗持久反应尚不清楚。

2 TPO-RA的疗效

2.1 罗米司亭

Kuter等[22]在2项平行Ⅲ期试验中选取63例脾切除患者和62例非脾切除患者,并随机接受罗米司汀或安慰剂治疗24周。在罗米司亭和安慰剂治疗中,分别有49%和2%的患者获得了持久的血小板计数应答(脾切除应答比例差异为38%,PP=0.0013;非脾切除应答比例的差异为56%,PP<0.01)。2010年,该团队[23]又进行了1项主要针对非脾切除的试验,研究对象2∶1随机分组分为罗米司亭组和标准疗法组,罗米司亭组出现治疗失败(定义为使用最大剂量治疗4周后,血小板<20×109/L,出现重大出血事件或需要改变治疗)的几率更低(11% vs 30%,PP<0.01),且需行脾切除术的几率也较低(9% vs 30%,PP<0.01)。

Bussel等[24]的研究纳入患者142例,罗米司亭每周5.9 μg/kg治疗69周,结果显示,87%的患者至少有1次血小板计数≥50×109/L,且较基础血小板计数增加2倍。约78%的患者在研究期间保持了反应(范围:2%~100%),50%合并用药的患者在研究期间停止用药,34%的患者减量。2013年, 1项对291例患者(平均持续时间:110 周)进行的开放标签试验[25]表明,血小板计数>50×109/L的中位数比例为92%, 54%的患者停用同时服用的药物,仅1/3的患者需抢救治疗。

1项荟萃分析[26]纳入13个随机对照试验的1126例患者,结果显示,与安慰剂比较,TPO-RA使血小板反应增加了3倍,持久反应率近8倍。

2.2 艾曲波帕

药代动力学研究[27]表明,二价阳离子会干扰艾曲波帕的吸收,因此有严格的饮食限制。1项为期6周的Ⅲ期随机试验[28](nn=114)中,与接受安慰剂比较,艾曲波帕在试验第2~6周更有可能出现血小板计数反应。2011年,中国澳门的研究者[29]又进行了1项为期6个月的随机试验(nn=197),艾曲波帕组和安慰剂组分别有79%和28%的患者至少有1次血小板计数≥50×109/L(PP<0.01)。此外,艾曲波帕组有更持久的血小板计数反应,38%的患者至少在大部分研究期间能将血小板计数维持在50×109~400×109/L,而安慰剂组仅7%的患者能维持上述数据。

Wong等[30]对艾曲波帕的扩展研究为接受长达8年治疗的患者(nn=302)提供了安全性和疗效数据。86%的患者在研究期间至少有1次血小板计数≥50×109/L,且42%的受试者在研究期间能保持血小板计数≥50×109/L,34%的受试者能停药。2017年,Yang等[31]对中国155例既往接受过治疗的慢性ITP患者进行的1项研究表明,第42天,艾曲波帕组57.7%的患者和安慰剂组6.0%的患者达到血小板计数≥50×109/L,艾曲波帕组是安慰剂组的26.08倍(PP<0.01),且与安慰剂相比,艾曲波帕的反应时间和反应持续时间更好(PP<0.01),发生出血事件的几率降低了72%(PP=0.001)。

2.3 阿伐曲泊帕

2014年,有学者[32]将64例病程≥3个月的ITP患者随机分为阿伐曲波帕组(2.5、5、10或20 mg/d)和安慰剂组治疗,结果显示,阿伐曲波帕组分别有13%(2.5 mg)、53%(5 mg)、50%(10 mg)和80%(20 mg)在第 28 天血小板计数≥50×109/L,较基线增加≥20×109/L;安慰剂组无人达到血小板反应。

Jurczak等[33]进行的1项为期6个月、随机、双盲Ⅲ期研究的结果显示,与安慰剂组相比,阿伐曲波帕组有65.6%患者第8天血小板计数≥50×109/L(PP<0.01),研究期间血小板反应的中位累积持续时间12.4周(PP<0.01)。

Mei等[34]将74例慢性原发性ITP且血小板计数<30×109/L的中国成年患者2∶1随机分为阿伐曲波帕组(nn=48)和安慰剂组(nn=26)。第6周,与安慰剂组(7.7%)相比,阿伐曲波帕组(77.1%)血小板应答率(≥50×109/L)更高,治疗差异率为69.4%(PP<0.01)。

2.4 海曲泊帕

研究[35]表明,海曲泊帕能特异性增强人血小板生成素受体转染的小鼠32D细胞(32D-MPL)的活力和生长,在体内表现出比艾曲波帕有更高的效力。2021年,一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究[36]纳入424例既往治疗无效或复发的ITP患者,应用海曲泊帕2.5、5 mg/d或安慰剂治疗,主要终点是8周后血小板计数达到≥50×109/L的比例,结果显示,海曲泊帕2.5 mg/d组(58.9%;PP<0.01)及5 mg/d组(64.3%;PP<0.01)较安慰剂组(5.9%)8周后血小板计数达到≥50×109/L的患者比例高。

2.5 芦曲波帕

国外两项随机、双盲、Ⅲ期试验L-PLUS 1和L-PLUS 2证明了芦曲泊帕能有效地提高血小板数量和降低血小板输注的需求。L-PLUS 1研究[37]中,芦曲泊帕和安慰剂组择期行侵入性操作前无需行血小板输注的患者比例分别为79.2%和12.5%(PP<0.01);L-PLUS 2研究[38]中,芦曲泊帕和安慰剂组择期行侵入性操作前无需血小板输注,且避免因出血抢救的患者比例分别为64.8%和29.0%(PP<0.01)。

芦曲泊帕在中国人群中开展的Ⅲ期临床试验[39],纳入66例慢性肝病合并严重血小板减少症患者,并随机分为芦曲泊帕组(nn=44)或安慰剂组(nn=22)。结果显示,第8天时,芦曲泊帕组应答者比率为43.2%(19/44),安慰剂组应答者比率为4.5%(1/22)(PP=0.0011)。治疗后第8天或之后,以及手术前2天内,两组血小板计数≥50×109/L的患者比例分别为72.7% vs 18.2%(PP<0.01)。该研究结果表明,芦曲泊帕可提高慢性肝病血小板减少症患者的血小板,且减少侵袭性操作前患者对血小板输注的需求。然而,目前为止,在ITP患者中还未公布相关数据。

上述研究均肯定了TPO-RA在ITP治疗中的疗效,但这些研究对疗效反应及持久反应的定义有一定的差异,导致反应率也不相同。

3 TPO-RA的安全性

TPO-RA常见的短期不良反应为头痛、腹泻、关节疼痛及下肢疼痛等[40]。常见的严重不良事件包括血栓形成和骨髓网状蛋白形成[41]。不同TPO-RA的安全性特征并不完全一致,如白内障和转氨酶升高更常见于使用艾曲波帕的患者。其他不良反应,如产生中和性抗体、用药后疼痛多见于使用罗米司亭的患者[14]。

3.1 骨髓纤维化

动物实验[42]发现,TPO-RA可持续刺激巨核细胞生成,可能会诱导骨髓纤维化。Ghanima等[43]和Brynes等[44]发现,多数患者在TPO-RA治疗期间,骨髓纤维化程度未发生变化。国外几项研究[43⇓⇓-46]中,严重的网状纤维化都极为罕见,且停用TPO-RA后,部分患者的网状蛋白形成和胶原纤维化均可消退[43-44]。

3.2 血栓形成和血栓栓塞

1项对罗米司亭5年安全性数据的研究[47]显示,6.5%的患者在治疗期间经历了血栓栓塞事件,但其发生似乎与血小板计数无关。且有研究[48-49]表明,血栓发生事件在脾切除患者中更为常见。法国1项回顾性研究[50]收集了36例ITP患者和41例TPO-RA治疗后的血栓形成事件,这些患者中半数为脾切除,但33例仍有其他血栓高危因素,如合并其他血液系统疾病、自身免疫性疾病及心血管危险因素。75%的血栓栓塞事件发生在第1年,且未随时间推移而增加[48]。

3.3 克隆进化和恶性肿瘤的风险

1项针对1000余例接受罗米司亭治疗的安全性分析[51]显示,罗米司亭组与安慰剂组恶性肿瘤发生率比较,差异有统计学意义。在6年的扩展研究[30]中,10例(3%)诊断为恶性肿瘤。但Brynes等[44]进行的骨髓流式细胞术和细胞遗传学研究,未检测到提示单克隆性的核型或免疫表型变化。

4 临床中的使用问题

4.1 TPO-RA如何减量/停药

TPO-RA治疗ITP疗效确切且耐受性好,但部分患者停药后不能维持疗效,且高额的医疗费用限制了对其的使用。有研究[52⇓⇓⇓⇓-57]显示,20%~30%患者在逐渐减少和停止TPO-RA后可能进入持续缓解并维持血小板计数,但这些研究对缓解和随访时间的定义不同。为促进ITP患者使用TPO-RA的规范化管理,2018-2021年,ITP专家组先后制定了TPO-RA减量/停药的方案。

2018年,欧洲血液学工作组[58]建议,ITP患者血小板计数长期稳定(血小板计数>50×109 /L,罗米司亭治疗至少12个月,艾曲泊帕治疗至少4个月)可缓慢减量,艾曲泊帕每周减少10%~20%,罗米司亭每2周减少1 μg/kg。

2019年,Zaja等[59]建议,有稳定的血小板计数(>50×109 /L),持续至少6个月,且无伴随治疗和出血事件者可减量/停药,艾曲泊帕每2周减量25 mg,减至最小剂量25 mg后,每2天服用1次,治疗2周;之后减为每4天服用1次直至停药。罗米司亭每2周减量1 μg/kg,直至减量至每周1 μg/kg,后根据血小板计数的稳定性,每隔1周予相同剂量,连续2~3次;停药前应每3周予1 μg/kg。

2020年,由9名美国血液学专家和1例患者代表通过双盲的方式形成专家共识[60],主要强调既往有无大出血病史、是否需强化治疗、创伤风险、是否使用抗凝剂或抗血小板药物。减量标准:①血小板计数正常或高于正常(>150×109/L);②6个月内未要求加强治疗或无大出血史,3~6个月前曾需加强治疗,且外伤风险较低且未使用抗凝剂或抗血小板药物者;③有大出血史,但外伤风险较低,未使用抗凝剂或抗血小板药物,且在6个月内未要求加强治疗者;④血小板计数低于正常但仍充足(50~150×109/L)的部分患者,只要无出血史,过去6个月内不需加强治疗,且外伤风险较低,以及未使用抗凝剂或抗血小板药物者。减量方案:通过定期减量直至最小剂量,保持剂量间的间隔时间不变。艾曲波帕和阿伐曲波帕也可通过维持剂量,增加间隔时间。但此法不适合罗米司亭。减量时间长短或在减量期间如何监测病情变化,专家小组未达成具体共识。

2021年,49名英国ITP专家形成共识[61]:治疗反应充分者,发生严重出血的风险较低,6~12个月治疗后获得持续稳定血小板计数(过去6个月内至少大部分评估中血小板计数>50×109/L),可考虑逐步缓慢减量。逐渐减少或停止TPO-RA后血小板计数<30×109/L者,观察是否出血,并检查血小板水平,特别是使用罗米司亭治疗的患者。在考虑逐渐减量和停药时,需考虑个体差异、患者偏好及风险获益比。

目前,未发现任何因素能预测停用TPO-RA后的长期缓解。国内目前尚缺乏TPO-RA减量/停药的研究数据,因此,中国ITP患者TPO-RA减量/停药的预测因素及方法有待更多临床实践和循证医学证据。

4.2 TPO-RA在抢救治中的作用

在有严重出血风险或发生危及生命的出血事件时,常采用联合治疗以快速提升血小板至安全范围。在出血无法控制的紧急情况下,可考虑开始高剂量TPO-RA以快速增加血小板计数到严重出血风险最小的水平[9]。2020年,Roumier等[62]评估了以最大剂量(10 μg/kg)的罗米司亭作为成人严重出血和难治性免疫性血小板减少症的抢救治疗方法,该研究共纳入30例,中位数出血评分为20分,患者第1次注射10 μg/kg(nn=26),或第1次5~8 μg/kg(nn=4)开始。随访第1个月,应答者的血小板计数峰值为531×109/L(70×109/L~3840×109/L)。治疗期间发生3例严重的不良事件,其中1例为深静脉血栓形成并无症状肺栓塞,1例脑梗死,以及1例脑出血。该研究证明,对标准抢救治疗无反应的ITP患者,使用最大剂量罗米普司汀作为抢救治疗是可行和有效的,但存在血栓栓塞事件发生风险。因此,治疗策略须保留给在常规治疗失败后有生命危险的患者。目前,无大剂量艾曲波帕在抢救治疗中的相关研究。

5 小结

TPO-RA在ITP中已得到广泛使用,可提高患者生活质量,是二线治疗中的优选方案。TPO-RA主要通过促进巨核细胞的增殖分化和成熟,进而促进血小板生成,此类药物1~2周起效,成年患者初始和长期应答率分别为60%~90%和40%~60%。但因其价格较昂贵,限制了部分患者的使用,减量/停药后约20%~30%可获得持续缓解,且目前没有统一的减量/停药的标准,在抢救治疗中的应用也需进一步的临床研究与循证医学证据。

引用：李仁霞, 周泽平. 血小板生成素受体激动剂在成人免疫性血小板减少症中的应用[J]. 临床荟萃, 2023, 38(12): 1140-1145

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