如何面对肝素诱导血小板减少症诊断的困惑
肝素诱导血小板减少症（HIT）是应用肝素后所致的医源性的促血栓形成性疾病。通常在使用肝素后5~14 d才发病，发病隐蔽。临床表现为血小板计数下降，症状无特异性。一旦误诊或漏诊，死亡率>30%。14C-5羟色胺释放试验（serotonin-release assay, SRA）作为HIT的"确诊试验"，存在诸多限制，仅极少数研究型实验室可检测。HIT早期诊断成为临床棘手的问题。本文结合国内外最新研究进展进行探讨简便、易行的实验室解决方案。
一、HIT实验室诊断发展史
HIT分Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型为非免疫性肝素并发症，临床无需特殊处理。本研究介绍均为Ⅱ型，即免疫性肝素并发症，致病机制为肝素与体内血小板4因子结合成复合物，刺激机体B淋巴细胞产生抗血小板4因子-肝素复合物抗体（即HIT抗体），HIT抗体与血小板表面特异性IgG抗体的受体（FcγRIIa）结合，引起血小板高度活化并释放富含促凝物质的微粒，降低血小板数量并激活凝血级联反应。HIT抗体还可与血管内皮细胞、单核细胞表面受体结合，释放组织因子，激活凝血级联反应，生成大量凝血酶，促使体内形成高凝状态。临床表现血小板计数减少和血栓高风险共存的相悖症状。
Weismann和Tobin1957年首次报道了两例HIT病例，引起人们对HIT高度关注。随后不断有类似的病例报道。1975年Fratantoni等采用血小板聚集试验法进行HIT确诊。1986年和1991年分别研发的功能试验14C-SRA法和肝素诱导血小板活化试验（heparin-induced platelet activation，HIPA）进行HIT抗体检测延续至今，但可检测实验室稀少。随后，1992年出现ELISA法（Asserachrom PF4）进行HIT抗体检测的报道，早期ELISA法检测为IgG、IgM和IgA复合抗体。随着各种商品化ELISA法HIT抗体检测开发以及检测方法的操作可行性，使更多的疑似HIT患者得以明确诊断。研究显示，特异性IgG抗体检测特异性更好，逐渐受到更多临床指南和专家的推荐。
二、国内HIT诊断面临问题
（一）对HIT认知不足，易漏诊
受肝素使用类型、用量和患者人群等因素影响，HIT发病率约为0.1%~5.0%。张惠宜1977年在《国外医学参考资料-内科学分册》杂志上以HIT病例报道译文的形式引入国内。1988年刘振寰在《实用儿科杂志》上报道了9例HIT病例。到目前为止，据中国知网、万方等中文数据库显示，国内多以个案形式报道，范庆坤等报道最大HIT病例数（单中心连续6年纳入疑似HIT 714例），这明显与庞大的中国肝素使用人群显著不符。临床上对HIT认识仅是冰山一角。误诊主要会加重血栓形成风险，严重者易造成截肢甚至死亡。2018年，中国发布了《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》，为国内HIT规范化诊疗提供指引。该共识主要参考国外研究和指南所制定，仍需中国人群HIT研究数据提供支持。
（二）4T′s评分将造成HIT过度诊断
2003年Warkentin和Heddle根据HIT疾病的特点，选择血小板减少数量（下降比例）（thrombocytopenia）、血小板减少发生时间（timing of onset）、血栓形成（thrombosis）和其他血小板减少的原因（other cause of thrombocytopenia）4项评估要素构成，简称为4T′s评分表。每项要素评分从0~2分，根据总分评估HIT临床可能性：0~3分为低度，4~5分为中度和6~8分为高度可能。4T′s评分操作简便，且经过多项临床试验验证，对HIT排除价值高，受到多国指南推荐。4T′s评分的第3项（血栓形成）和第4项（其他血小板减少原因）易受临床检查和医生的判断能力影响，可能会导致不同医生对同一患者出现不同的4T′s评分。以4T′s评分作为临床HIT诊断标准，易造成过度诊断，而使用昂贵的非肝素抗凝药（直接凝血酶抑制剂）增加患者住院费用，新型非肝素抗凝药无有效的拮抗剂，易增加出血风险。另外，4Ts评分可能不适用重症患者的HIT风险评估。其他HIT风险评分系统（如HEP评分系统和CPB评分系统）因操作复杂等因素，临床使用较少。
（三）HIT临床表现无特异性，且发病隐蔽
血小板减少和血栓并发症是HIT主要临床表现。临床上引起血小板减少的原因众多，需与以下原因进行鉴别：血栓性血小板减少性紫癜、免疫性血小板减少性紫癜、药物（如血小板GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂替罗非班、抗生素）和感染（如脓毒血症或合并弥漫性血管内凝血、病毒感染）所致血小板减少、多种混杂因素（如多器官功能不全或衰竭）、使用机械辅助装置（如主动脉内球囊反搏、体外膜肺氧合）以及EDTA诱导的假性血小板减少等。HIT患者血小板下降有时规律不明显，临床进行血小板计数检测的时间点及判断减低比例的基础值设定错误等问题时有发生。另外，临床对血栓形成的初期判断手段有限或警惕性不高。
（四）能常规随时检测HIT抗体的实验室太少
根据中文数据库显示，报道HIT病例仅少数案例进行HIT抗体检测。2008年王京华等采用ELISA法HIT抗体和肝素诱导的血小板聚集实验（HIPA）法检测在50例动脉闭塞症的患者进行HIT筛查。快速微粒凝胶免疫测定法（particle gel immunoassay，PaGIA）及全自动免疫法HIT抗体检测相继报道。相比中国数千家大型医院，HIT抗体检测显得极为稀少。当然，成本高没有收费标准，或相关项目没有批准文号等因素也着实影响到该项目在国内的正常开展。根据国家食品药品管理监督总局官网（截至2019年1月10日）显示，仅免疫比浊法HemosIL®HIT-Ab（PF4-H）检测试剂盒获批，但无收费标准。
功能试验（SRA和HIPA）检测需要合适的、健康人血小板，受复杂的实验条件影响，国内极少有实验室能开展HIT确诊试验检测，更缺乏商品化HIT确诊试剂盒。进一步影响HIT疾病诊治及开展相关研究。尽管大量研究显示功能试验对HIT更具诊断特异性（研究主要来源于Warkentin团队），但少数研究显示临床非HIT患者或者HIT抗体筛查阴性患者，SRA检测呈阳性。Senzel和Coldren认为血浆置换可能导致血液稀释致SRA假阴性。SRA的结果解释仍需结合临床症状进行判读。整体来说，目前暂没有单一的临床症状或者实验室检查可以确诊HIT。不同实验室对同一样本的功能试验检测一致性欠佳，也影响临床医生对功能试验结果的判读。
三、HIT诊断临床对策
（一）血小板计数在HIT中诊疗作用
（二）HIT抗体对HIT的诊疗价值
（三）新型血栓标志物对HIT的诊疗价值
综上所述，HIT需结合临床表现和实验室检查进行综合诊断。第一，临床医生应对HIT保持高度警惕性。尤其是一次性大剂量或持续肝素治疗患者，应规范监测PLTc。疑似HIT时，应进行HIT风险评估（首选4T′s评分）并送检HIT抗体检测。
第二，临床实验室应具备快捷、高敏感HIT抗体检测能力。
第三，无法进行功能试验试验时，应尽可能快速完成HIT抗体检测。在等待结果期间应停用肝素，评估血栓风险。从患者安全性及预后考虑，对于HIT抗体阳性患者，尤其是合并有新发血栓患者，可按HIT进行处理。HIT抗体弱阳性时，应考虑动态观察，避免过度诊断或漏诊。
第四，有条件的实验室应积极开展功能试验。HIT治疗上使用直接凝血酶抑制剂和新型口服抗凝药，临床实验室应具备相关监测能力，降低患者血栓和出血风险。
HIT（肝素诱导血小板减少症）="Here Is Thrombosis!"（这儿有血栓！）。