维生素D在支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用进展
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维生素D在支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用进展
维生素D是脂溶性维生素,有两种主要的形式:即维生素D3(胆钙化醇)和维生素D2(麦角钙化醇)。前者是皮肤中的7-脱氢胆固醇,后者是来自食用菌和酵母菌中的麦角甾醇,经紫外线照射合成[1-2]。25-羟维生素D[25(OH)D]和1,25-二羟维生素D[25(OH)2D]分别在肝脏和肾脏中合成。1,25(OH)2D 也由表达CYP27B1的肺泡巨噬细胞和成骨细胞等部位产生[3]。1,25(OH)2D与维生素 D 受体 (vitamin D receptor, VDR) 结合发挥生物学作用,而VDR在结肠、淋巴细胞、单核细胞等部位均存在[4]。目前,评价维生素D水平的最佳办法是检测血清中25(OH)D的水平,多个国家指南建议维生素D营养状态划分为3类,分别是:充足[血清25(OH)D≥30 μg/L]、不足(21 μg/L≤血清25(OH)D<29 μg/L)和缺乏(血清25(OH)D<20 μg/L)[5-6]。维生素D与肺部发育和呼吸系统疾病关系密切。有研究表明血清维生素D缺乏会提高支气管肺发育不良的风险,并且通过调节先天性免疫、获得性免疫和炎症级联反应来影响免疫系统[7-8]。免疫因素在支气管哮喘(bronchial asthma, BA)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病理机制、症状和预防等方面占据重要地位。因此,本文将总结维生素D对两种气道炎性疾病(BA和COPD)关系的研究进展。
1 维生素D与BA
BA[9-10]是一种常见的呼吸系统炎症性疾病,其症状可表现为喘息、胸闷和咳嗽等。淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞等细胞在气道中募集,使气道丧失完整的物理屏障,当到达呼吸道的过敏原与呼吸道上皮细胞接触时,被Toll样受体等模式识别受体所识别,产生白介素(interleukin,IL)-25、IL-33、三磷酸腺苷和趋化因子等细胞因子。免疫系统被激活后,抗原被树突状细胞摄取并呈递给幼稚T细胞,使其分化为Th2等细胞[11]。导致气道高反应性和气道炎症的原因是Th2细胞产生某些细胞因子,如IL-4、IL-5、IL-13和IgE等[11-12]。值得注意的是,许多细胞因子和细胞内信号传导可诱发BA,其中,核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)是一种调节炎症因子表达功能的转录因子,有着不可忽视的作用[11],在维生素D的治疗中占据一席之地。
一项纳入100名BA患儿和80名健康儿童的研究表明,与对照组相比,哮喘患儿的维生素D水平降低,并且与第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)占预计值百分百呈正相关,与呼出气一氧化氮呈负相关[13]。同时,也有研究表明,哮喘患儿血清中维生素D水平与T淋巴细胞亚群呈正相关[14]。小鼠实验表明[15],与对照组相比,补充维生素D的实验组小鼠炎症表现减弱,肺组织中Nrf2蛋白水平升高,CHOP和葡萄糖调节蛋白78 水平降低。CHOP、葡萄糖调节蛋白78水平升高和Nrf2蛋白水平降低是内质网应激诱导细胞凋亡加剧的标志[16]。因此,补充维生素D可能通过减弱内质网应激从而减轻气道炎症水平。Nrf2过表达可以抑制NF-κB核易位,阻断哮喘小鼠的NF-κB核易位后,可以减少IL-4等细胞因子的产生,进而达到治疗哮喘的目的[17-18]。有研究表明,维生素D与小儿咳喘灵颗粒联合治疗儿童哮喘后抑制了TLR4/NF-κB信号通路蛋白的表达,NF-κB蛋白表达水平降低[19]。在创伤性脑损伤等疾病的研究中也证实了维生素D可抑制NF-κB信号传导[20]。研究表明,激活NF-κB后可产生许多细胞因子,如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、IL-6和IL-8等[21]。与维生素D缺乏的患者相比,维生素D充足的患者的FEV1变化速率较高,上皮细胞中TNF-α和NF-κB较低[22]。维生素D干预后,减少了TNF-α和NF-κB的表达及NF-κB磷酸化,降低氧化应激和DNA损伤,增强了对糖皮质激素的反应[22]。维生素D还可通过免疫机制调节激素抵抗型(steroid-resistance, SR)哮喘患者的糖皮质激素抵抗。研究表明,与激素敏感型哮喘患者相比,SR哮喘患者IL-17水平增高,IL-17可使患者发生糖皮质激素抵抗,而维生素D可降低IL-17的表达水平,因此提升了SR哮喘患者对糖皮质激素的敏感性[23-24]。维生素D也增强糖皮质激素受体-α的表达,进而提高治疗效果[25]。其他研究中[26],维生素D治疗BA小鼠可使气道炎症和IgE过表达情况和气道高反应性有所降低,并抑制了转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)/Smad信号通路的传导,增强了Nrf2/血红素氧合酶1 (heme oxygenase-1,HO-1)信号通路的激活。我们已知晓,TGF-β具有气道重塑和促炎作用[27],而HO-1在气道炎症中是一种具有抗炎和抗氧化等作用的保护性蛋白[28]。总之,维生素D可以通过多种免疫途径降低BA患者的气道高反应性、慢性炎症水平和气道重构,进而改善症状和糖皮质激素抵抗的情况。
荟萃分析表明,补充维生素D可降低BA发病率、减轻症状和提高肺功能[29-30]。有临床队列研究表明,维生素D水平与经糖皮质激素规范治疗的咳嗽变异性哮喘患儿停药后复发关系密切;将维生素D滴剂与糖皮质激素联合雾化吸入可以明显改善BA患者的症状、减少发作频率和提高肺功能;将维生素D与孟鲁司特联合应用可以抑制气道重塑[31⇓⇓-34]。总之,维生素D显示出了对于BA患者的病情具有有益的影响,不仅可降低发病率和发作的严重程度,还有助于治疗。维生素D有望成为治疗BA的辅助药物。
2 维生素D与COPD
COPD是一种可预防和治疗的慢性气道炎症性疾病,其特征是持续存在的呼吸道症状和气流受限[35]。COPD的病理机制可能来源于遗传和环境因素的相互作用,如感染、肺的生长发育状况和吸烟等[36]。炎症、氧化应激、蛋白酶与抗胰蛋白酶失衡可以导致气道损伤和中性粒细胞聚集,产生大量炎症因子和活性氧,支气管黏膜上皮细胞变形、坏死和化生,反复损伤修复导致结构重构和瘢痕形成[37-38]。香烟提取物不仅诱导支气管上皮细胞表达IL-1β、IL-6、TNF-α和干扰素-γ,还增加氧化应激标志物丙二醛、活性氧、超氧化物歧化酶和气道粘液成分Muc5b和Mu5ac的表达[38-39]。蛋白酶与抗胰蛋白酶失衡是COPD发病机制中已知的遗传原因,缺乏α1-抗胰蛋白酶会使其靶蛋白分解减少,肺实质被过度分解,炎症水平增加,肺功能下降。在AMPK的调节下,二氧化碳潴留可减弱肌肉蛋白质合成和诱导肌肉降解[40],这也许是COPD患者经常发生骨骼肌功能障碍的原因之一。
据报道,COPD患者中维生素D缺乏的患者比例十分可观,可能与营养、季节和阳光照射等因素有关,并且维生素D水平与COPD患者病情严重程度呈负相关[41-42]。有研究表明,与对照组相比,COPD患者肺组织中VDR水平较低[43]。维生素D水平与FEV1和握力呈正相关[44],常规治疗与维生素D联用可改善COPD患者的肺功能和减少加重次数[45]。一项关于COPD治疗药物的研究发现[38],土木香内酯进行处理后,可抑制支气管上皮细胞中NF-κB通路传导,激活Nrf2/HO-1信号通路,HO-1的表达增加,减弱了香烟提取物对上皮细胞的损伤。虽然目前尚无维生素D治疗的COPD患者中进行上述通路的研究,但是在哮喘部分的叙述中我们可知,维生素D抑制NF-κB通路进行传导,炎症因子水平有所降低,也可以通过激活Nrf2/HO-1信号通路来增加HO-1的表达,那么我们有理由认为维生素D也许通过上述机制通路来减轻呼吸道炎症反应和上皮细胞的损伤。
就肌力下降而言,一方面,COPD患者暴露于高二氧化碳中,激活AMP依赖的蛋白激酶(adenosine 5‘-monophosphate -activated protein kinase, AMPK),抑制核糖体作用,减少肌肉蛋白质的合成;另一方面,高二氧化碳诱导肌肉特异连接酶MuRF1的表达,使肌肉蛋白质降解[40]。AMPK是一种关键的细胞内能量感受器,维生素D可以调节AMPK/NF-κB的活性[46]。在金匮肾气丸的研究中,与对照组相比,COPD大鼠TNF-α、IL-17、IL-6和AMPK等蛋白表达增多,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白表达水平减低,使用金匮肾气丸进行治疗后,可逆转上述因子表达水平[47]。因此,通过AMPK-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径抑制肺组织细胞的凋亡和自噬可以减缓COPD患者病情进展。另一国内研究发现,维生素D处理单侧输尿管梗阻的大鼠后,IL-17的表达明显下降,AMPK的表达明显升高,研究者推测维生素D可能通过激活AMPKα途径抑制炎症反应[48]。硫氧还蛋白互作蛋白最初被命名为维生素D3上调蛋白,具有抑制蛋白质合成和促进凋亡的功能[49]。虽然目前尚无维生素D水平变化在肺内和骨骼肌内对上述传导通路影响的相关研究,但是根据以往研究结果,我们推测在骨骼肌内维生素D可能通过抑制AMPK的激活,来降低硫氧还蛋白互作蛋白的表达水平,降低蛋白质合成的抑制水平,增强二氧化碳潴留患者骨骼肌的力量和减少肌肉量流失。
多项研究发现,常规治疗与维生素D联用可增加COPD患者的FEV1、减轻症状、加重次数、改善营养状态和增强免疫力,不仅如此,血清中维生素D水平还与COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭的患者机械通气撤机结局相关,水平越高,撤机失败率越低[30,45,50⇓ -52]。研究者将维生素D联合布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂与阿奇霉素序贯治疗,导致COPD合并肺炎的患者血清炎症因子水平降低,提高疗效[53]。个性化运动训练可以改善症状和提升生活质量[54]。将维生素D作为COPD的治疗方法之一,不仅可以有效改善病情,还可以增强骨骼肌肌力和防治骨质疏松,增强临床治疗效果,极大程度提升患者生活质量。‘