支气管哮喘急性发作评估及处理中国专家共识
支气管哮喘（以下简称哮喘）的管理目标是达到疾病的总体控制，包括控制疾病的当前症状和降低疾病的未来风险。在未来风险中，哮喘急性发作是非常重要的一个方面[1,2]，可对机体产生一系列的危害，并消耗了额外的医疗资源，造成了严重的社会经济负担，是哮喘致残和致死的重要原因[3]。因此，预防和减少哮喘的急性发作对提高疾病的总体控制水平具有重要意义[2,3,4,5]。
我国各级医院的临床医师在哮喘急性发作的诊断与处理上，由于受到各种主客观因素的影响，尚存在诸多不规范的地方，严重影响了疾病的救治水平，同时造成治疗成本增加[3]。为更好的规范临床医师对哮喘急性发作的医疗行为，更新疾病诊治观念，提高哮喘急性发作的救治水平，中国哮喘联盟组织国内有关专家，认真讨论，在参照国内外相关指南的基础上[1,6,7]，结合近年来国内外发表的重要文献，制订本共识，供广大同道参考。希望对临床诊疗、疾病预防和管理以及开展相关研究具有一定的指导意义和参考价值。
夜间哮喘（Nocturnal Asthma）的病理生理机制及治疗
书籍广告，介绍链接：呼吸治疗教程 第2版（王辰、梁宗安主编）
一、定义
哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，伴有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，通常需要改变治疗药物[1,6,7]。
哮喘发作多数发生在既往已确诊的患者，也可为首发表现。大多数情况与接触过敏原、刺激物或病毒性上呼吸道感染诱发及控制性药物依从性差有关[5,7]，但也有少数患者无明确的诱因。严重发作也可发生于轻度和控制良好的哮喘患者[8,9]。
二、危险因素及诱发因素
（一）危险因素
具有下述危险因素的患者急性发作风险较高[1]，包括（1）未控制的哮喘症状；（2）过量使用短效β2受体激动剂（SABA）；（3）吸入糖皮质激素（ICS）用量不足，包括未应用ICS、用药依从性差及吸入技术错误；（4）第1秒用力呼气容积（FEV1）低，特别是FEV1占预计值百分比低于60%；（5）有未控制的精神心理问题；（6）贫困、低收入人群；（7）吸烟；（8）合并症：肥胖，过敏性鼻炎，食物过敏；（9）痰及血中嗜酸性粒细胞高，呼出气一氧化氮升高；（10）妊娠。
（二）诱发因素
诱发因素是指能诱发哮喘患者的急性发作、加重哮喘症状的因素。多种诱发因素有季节性特点，与呼吸道感染、过敏原吸入及天气变化等因素有关。哮喘急性发作也具有一定的季节性特点，我国29省市的回顾性调查显示，因哮喘急性发作入院每年3月份和9月份为两个高峰[10]，可能与季节性变化有关。
1．呼吸道感染：
多种病毒感染，包括鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒等及细菌感染均可诱发哮喘急性发作[11]。我国一项成人哮喘急性发作住院患者的多中心大样本的回顾性调查显示，急性上呼吸道感染是哮喘急性发作住院治疗最主要的诱发因素，占42.3%[12]。儿童哮喘患儿中以上呼吸道感染为诱发因素导致哮喘急性发作者所占比例更高[13]。
2．过敏原吸入：
环境中的过敏原是诱发哮喘的重要因素[11]，可分为室内过敏原及室外过敏原。室内过敏原包括尘螨、宠物皮毛及蟑螂等，室外过敏原包括花粉、真菌等。尘螨是我国哮喘患者最主要的过敏原。致敏花粉我国以蒿属花粉及豚草花粉为主。我国因哮喘急性发作入院9月份是高峰可能与季节性花粉有关[10]。
3．吸烟：
吸烟与哮喘发作密切相关[14]，吸烟还可以加速哮喘患者肺功能恶化速度[15],降低对吸入及全身糖皮质激素（以下简称激素）的治疗反应，使哮喘更难控制[16,17]。
4．空气污染：
室外污染物，包括臭氧、二氧化硫、二氧化氮及可吸入性颗粒物等，及室内污染物，主要包括生物燃料燃烧产生的烟雾等，均可引起哮喘发作[18,19]。
5．天气变化：
冷空气、空气湿度及气压变化均可诱发哮喘，温差变化大、湿度大或气压低的地区哮喘发病率明显升高。
6．职业性因素：
约5%~25%的哮喘患者发病与工作环境中的职业化学物相关，职业性致敏物是导致哮喘发作的诱因之一[20]。引起哮喘发作的职业性致敏物种类繁多，主要为面粉加工、动物饲养、大棚种植及塑料、纤维、油漆、橡胶制造等行业[21]。
7．运动：
是哮喘常见的诱发因素，机制可能与过度通气诱发支气管痉挛有关[22]，多见于青少年、运动员及控制不佳的哮喘患者[23]。
8．药物：
包括由药物过敏引起的哮喘发作。常见的有阿司匹林等非甾体消炎药，青霉素、磺胺类等抗菌药物及造影剂等，以及由药物反应引起的哮喘发作，如β受体阻滞剂等药物。
9．食物及食物添加剂：
主要见于儿童及婴幼儿，包括面粉、鸡蛋、牛奶、鱼虾蟹等海产品、肉制品、豆制品及坚果等多种。某些食物添加剂也可诱发哮喘。
10.精神心理因素：
焦虑及剧烈的情绪变化等因素也可诱发哮喘[24]。
11.内分泌因素：
部分妇女月经期及妊娠期哮喘症状加重[25,26]，可能与体内激素水平变化有关。
三、发病机制与病理生理
（一）发病机制
哮喘急性发作是下呼吸道对环境暴露的过度反应，慢性气道炎症基础上的气道炎症急性加重是急性发作的核心，同时气流阻塞和气道反应性加重。哮喘急性发作往往由病毒感染、过敏原、环境污染、职业激发、药物如阿司匹林等触发。不同的触发因素引起哮喘急性发作的呼吸道反应特征不同，急性发作的炎症免疫机制也不同（表1）。呼吸道病毒尤其是鼻病毒感染是导致哮喘发作的最常见原因，也可以是单一触发因素，发病机制见表2。病毒感染触发的哮喘急性发作患者诱导痰中中性粒细胞、中性白细胞弹性蛋白酶增加，并随着乳酸脱氢酶水平的增高伴有下气道细胞坏死，同时气道反应性增高[27]。真菌尤其是曲霉菌孢子直接加重支气管上皮损伤和增加气道反应性，导致哮喘急性发作。哮喘患者血嗜酸性粒细胞>0.4×109/L时与严重哮喘急性发作有关，提示血嗜酸性粒细胞可作为哮喘急性发作的一个生物标志物[28]。气道炎症是哮喘病理生理基础，免疫-炎症反应是形成哮喘的病理主要机制，与气流阻塞和气道高反应性共同作用，最终导致哮喘急性发作的发生。不同的触发因素导致不同的气道炎症，过敏原活化Th2细胞，释放白细胞介素（IL）-5，引起嗜酸性粒细胞炎症；内毒素、病毒、有害颗粒活化了呼吸道上皮细胞和巨噬细胞，释放IL-8，引起中性粒细胞炎症；炎性细胞活化，氧化应激反应，导致哮喘急性发作（图1）。
（二）病理和病理生理
哮喘急性发作病理改变主要表现为气道炎症的急性加重（包括气道上皮细胞受损、支气管黏膜充血水肿、气道分泌增多、支气管平滑肌收缩等）。目前有变应性炎症、神经源性炎症、病毒感染性炎症等多种理论。哮喘急性发作的病理生理变化主要表现为气道炎症导致的气道反应性增加、气道狭窄和气流受限加剧、神经受体功能紊乱等，导致通气功能障碍或加重，引发气喘等临床症状或导致症状加重。可伴有缺氧等一系列相应的病理生理改变。哮喘急性发作的病理和病理生理机制见图2。
四、哮喘急性发作的评估
多数哮喘急性发作存在早期征兆。我国30省市城区门诊就诊哮喘患者调查结果表明，82.5%的哮喘患者在上次哮喘急性发作时存在早期征兆，发生频率最高的三个症状为咳嗽、胸闷及气促[29]。通过识别哮喘的发作征兆，早期发现哮喘，有助于减少哮喘发作[5]。
哮喘发作的程度轻重不一，病情发展的速度也有不同，可以在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内危及生命。值得注意的是重度哮喘发作亦可见于轻度或控制良好的哮喘患者。
哮喘发作时肺功能恶化以呼气流量降低为特征，通过患者的症状、肺功能及动脉血气分析可对其急性发作的严重程度进行分级，见表3。
临床上哮喘发作需要与下述疾病引发的喘息及呼吸困难相鉴别，包括急性左心功能不全、慢性阻塞性肺疾病急性加重、急性肺栓塞、上气道阻塞、原发性支气管肺癌及支气管良性肿瘤、变应性支气管肺曲霉病、外源性过敏性肺泡炎、嗜酸细胞性肉芽肿性血管炎、高通气综合征及自发性气胸等。
五、治疗
（一）治疗目标和分级处理原则
1．治疗目标：
急性发作依病情轻重分轻度、中度、重度和危重度四个等级，其总体治疗目标在于尽快缓期症状、解除支气管痉挛和改善缺氧，恢复肺功能，预防进一步恶化或再次发作，防治并发症。
2．分级处理原则：
一般来讲，轻度和部分中度急性发作患者可遵循"哮喘行动计划"实施自我处理，初始治疗2 d后如效果不佳或持续恶化者应到医院就诊，即便获得缓解也建议到医院评估控制水平，查找发作诱因，调整治疗方案[1,30]；中重度发作和危及生命的危重度发作患者应尽快到医院治疗，在等待或转送过程中应吸入沙丁胺醇（或联合异丙托溴铵）、2~4倍常量ICS或系统性激素治疗。
（二）一般治疗
哮喘急性发作后，首要处置应为脱离过敏原、避免诱发及危险因素的接触和暴露、呼吸困难的患者给予氧疗。仅在机械通气时可使用镇静剂[1]。
（三）家庭与社区处理
家庭与社区处理是急性发作治疗的首要环节，轻、中度急性发作的患者可在家庭或社区治疗中得到缓解。主要的治疗措施为重复吸入速效支气管舒张剂或福莫特罗低剂量ICS联合制剂。速效支气管舒张剂以SABA为最常见的首选药物。SABA的初始剂量为2~4喷，每20分钟吸入1次，1 h后观察治疗反应。轻度急性发作可调整每3~4小时2~4喷，中度急性发作每1~2小时6~10喷。SABA也可通过储雾罐或雾化装置给药，初始治疗可间断(每20分钟)或连续雾化给药，随后根据需要间断给药(每3~4小时1次)。SABA和短效抗胆碱能药物(异丙托溴铵)联合使用，舒张支气管作用更佳，可更有效改善肺功能，并减少哮喘急性发作住院次数。异丙托溴铵使用剂量为每次2喷或500 μg雾化，每6小时1次。如果患者的控制治疗药物为福莫特罗低剂量激素的联合制剂，可直接加用1~2吸，每日总量不超过8~12吸[6,30]。
应增加控制用ICS的剂量，至少为基础量的2倍，最高剂量可达布地奈德1 600 μg/d或等效的其他ICS，条件允许者可雾化吸入布地奈德混悬液每次1~2 mg，每日3次。如果治疗反应不佳，尤其是在控制性治疗的基础上发生的急性发作，应加用全身用激素。口服泼尼松吸收快且生物利用度高，与静脉用激素效果类似，急性发作可首选口服泼尼松龙30~50 mg或等效的其他激素，除非患者有呕吐或过度气短无法吞咽的情况[31,32]。
有条件的患者可进行家庭氧疗。初始可为高流量吸氧，应依据脉搏血氧饱和度（SpO2）监测调整吸氧浓度，维持SpO2 93%~95%即可。
经家庭和社区处理好转后，需定期哮喘专病门诊随访，完善稳定期治疗（制定详细的哮喘行动计划，审核患者是否正确使用药物、吸入装置和峰流速仪，找到急性发作的诱因并制定避免接触的措施，调整控制治疗方案）；若病情未见明显好转或持续恶化，需急诊或入院治疗。
（四）医院内处理流程
患者入院后，医生应进行病史询问、体检（了解辅助呼吸肌活动情况、心率、呼吸频率，听诊）和辅助检查[呼气峰流速（PEF）或FEV1、SpO2监测、动脉血气分析]，对哮喘诊断进一步确认，并做出初步评估。同时应尽快予以吸氧、SABA（或联合异丙托溴铵）和激素等治疗，1 h后再次评估患者对初始治疗反应，根据反应不同进行进一步治疗。哮喘急性发作的医院内处理流程见图3[30,33,34]。
（五）治疗药物
六、危重症哮喘发作的处理
七、特殊情况哮喘急性发作的处理
八、并发症及处理
1．呼吸衰竭：
哮喘发作因气道阻塞和缺氧可导致Ⅰ型呼吸衰竭，随着病情加重，可导致CO2潴留、Ⅱ型呼吸衰竭和呼吸性酸中毒。因此应尽早行动脉血气分析。血气分析为Ⅰ型呼吸衰竭，尽早全身应用激素及雾化吸入SABA，同时注意观察患者治疗后的反应及监测动脉血气分析的变化。血气分析为Ⅱ型呼吸衰竭，则反映患者病情危重，如症状持续不缓解，血气分析提示动脉血二氧化碳分压（PaCO2）进行性升高，应考虑采用机械通气治疗。
2．黏液栓阻塞和肺不张：
哮喘严重发作时，黏液腺分泌明显增加，患者张口呼吸，大汗淋漓，使体液耗损过多，增加分泌液黏稠度，且纤毛-黏液传输功能明显下降。在这些因素综合影响下，气道内形成黏液栓阻塞细支气管，而且支气管壁增厚、黏膜充血水肿导致肺不张。
3．气胸和纵隔气肿：
哮喘急性发作时肺过度充气，肺内压增加，使哮喘已并发的肺大泡破裂形成自发性气胸。另外，气体亦可进入肺间质，沿支气管血管束至肺门进入纵隔引起纵隔气肿。出现气胸时宜尽早行胸膜腔穿刺或胸腔闭式引流排气。轻症纵隔气肿予吸氧治疗，重症者合并皮下气肿、出现呼吸循环功能障碍，可于胸骨上切迹处切开引流排气减压。
4．水电解质紊乱和酸碱失衡：
哮喘急性发作期，由于缺氧、摄入不足、体液流失过多等，常并发水、电解质和酸碱平衡失调。应检测电解质及行动脉血气分析，及时发现异常并及时处理。
5．心律失常：
哮喘严重急性发作时可因缺氧、水电解质紊乱和酸碱失衡出现心律失常。因此在治疗早期，应积极纠正缺氧、电解质紊乱，保持酸碱平衡，适当补液。此外，心律失常可能也与β2受体激动剂及茶碱等药物应用相关。
6．猝死：
猝死是哮喘急性发作最严重的并发症，常无明显先兆症状，病情突然急速恶化，往往来不及抢救而死亡。因此识别具有哮喘相关死亡高危因素的患者非常重要，这些患者出现急性发作时应首先进行自我处理，然后尽快到医疗机构就诊。
九、出院标准和随访
1．出院标准：
（1）症状缓解；（2）病情稳定，肺功能较前恢复；（3）无需住院治疗的合并症和/或并发症。
2．随访：
患者在出院后的1个月内应规律随访，直至症状获得良好控制、肺功能恢复至病前水平方可适当延长随访间歇期至1~3个月。随访时应重点注意下述几个问题：评估患者症状控制水平，酌情调整治疗；分析可能的发作原因和诱因，并指导如何有效避免；了解治疗的依从性和吸入技术，并予以强调和纠正；制定或审核书面哮喘行动计划[1]。
十、预后
1．哮喘急性发作对机体的影响：
哮喘患者的发病往往开始于婴幼期，诸多研究报道，持续哮喘患儿的肺功能发育不足、早期下降的风险,仅有25%的患儿肺功能表现为正常的发育模式[65]，这类患儿被外界不良因素反复感染，诱发哮喘急性发作，增加了成人后患难治性哮喘和慢性阻塞性肺疾病的风险。因此未来的研究应特别关注儿童呼吸领域。哮喘患者反复急性发作中有3%~5%发展为重症哮喘，重症哮喘患者的症状控制差、有频繁的重度急性发作、气流受限更严重[66]，其急诊就医频率和住院频率分别为轻中度哮喘的15倍和20倍，是造成哮喘治疗费用增加和致残、致死的主要原因。哮喘急性发作造成了巨大的社会和经济负担。但目前对频发急性加重的患者最佳的管理方案尚未完善，需要进行更深一步的研究，通过对哮喘急性发作风险的预测、生物标志物的识别等提高对其的诊治水平。
2．预后：
哮喘急性发作的表现形式、持续时间、严重程度不一，其转归和预后也有很大差别，大致可分为：（1）大多数表现为短暂、轻微的发作，可自行或在治疗后恢复至相对良好的发作前状态；（2）部分急性发作对治疗反应差，持续数小时甚至数天不能缓解，可能需要气管插管和机械通气，可能伴发各种合并症；（3）个别患者平时症状少，肺功能良好，但急性发作可在短期内进展至呼吸衰竭，即所谓突发致死性哮喘，可危及生命；（4）病情较重、控制不佳的慢性哮喘的基础上发生急性发作，会进一步加重肺功能损害，增加再次急性发作的风险，难以恢复至发作前水平。
目前尚无公认的指标预测哮喘急性发作的治疗反应性和预后，2013年Goodacre等[67]的一项针对重度急性发作哮喘的大型多中心临床研究发现，基线和治疗后2h的峰流速变异率和心率，以及合并其他严重疾病，是哮喘治疗失败的独立预测因素。2016年一项研究纳入973例急诊就医的儿童哮喘患者，报道的治疗失败率为17%，研究发现治疗失败与鼻咽部检出病毒、发热、基线症状积分、SpO2<92%相关，而病毒感染是独立危险因素[68]。总而言之，哮喘控制不佳、基础肺功能差、就医前症状持续时间长、年老体衰、合并慢性阻塞性肺疾病和其他慢性疾病、伴发细菌和病毒感染、发生气胸、纵隔气肿等合并症通常预示预后不良。准确判断急性发作的严重程度、识别有死亡风险的高危患者，尽早进行积极的干预，按流程给予个体化治疗，是逆转病情进展、减少急性发作的关键，而在急性发作后尽快启动哮喘行动计划和控制性治疗对降低再次急性发作的风险甚为重要。2015年一项哮喘患者急诊就诊后哮喘复发情况的回顾性研究显示，18%的成人哮喘患者在急诊室治疗后4周内复发，尤其是病情较重、需要全身激素或ICS/LABA的患者[69]。
3．死亡危险因素：
具有下述因素的患者哮喘相关的死亡风险增加[1]，包括：（1）有需要气管插管及机械通气的致死性哮喘发作病史；（2）既往一年中曾因哮喘住院治疗或急诊就诊；（3）目前正应用或刚停用口服激素；（4）目前未应用ICS；（5）过度应用SABA，特别是每月沙丁胺醇应用超过1支；（6）有精神疾病病史；（7）用药依从性差；（8）食物过敏。
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