胸闷变异性哮喘诊治中国专家共识

摘要

胸闷变异性哮喘（CTVA）是一种不典型哮喘，以胸闷为唯一或主要临床表现，因其缺乏典型哮喘症状和体征易被漏诊或误诊。CTVA的诊断需结合胸闷症状和可变气流受限客观证据，其中支气管激发试验是诊断CTVA的重要检查。CTVA需与慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、胃食管反流病等疾病相鉴别。CTVA治疗原则同典型哮喘，多数患者经过规范的抗哮喘治疗预后良好。基于现有研究进展，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组组织呼吸与危重症医学科以及心血管、消化、精神、中医等多学科临床专家制定本共识，其主要内容包括：定义、流行病学、发病机制、临床表现、诊断、鉴别诊断、评估、治疗、管理教育和预防，并提出CTVA诊断流程图，以期指导临床医生规范诊治CTVA。

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一、CTVA的定义

CTVA是以胸闷作为唯一或主要症状，无喘息、气促等典型哮喘的症状和体征，同时具备可变气流受限客观检查中的任一条，除外其他疾病所引起的胸闷，抗哮喘治疗有效^［1-3］。

二、CTVA的流行病学

自2013年CTVA被首次报道以来，医生群体对这一类型哮喘的识别率和重视度逐年提高。据不典型哮喘认知调查研究发现^［4］，CTVA在呼吸专科医师和基层医师中的知晓率分别为96.8%和64.6%，其中曾诊断过CTVA的呼吸专科医师和基层医师分别占85.8%和46.6%，每位呼吸专科医师平均每年诊断CTVA 19.08例。据2018年的数据显示，我国目前专门从事呼吸专科5年以上、职称为主治医师或以上的呼吸专科医师1.46万^［5］，由此推算我国呼吸专科医师年诊断CTVA患者达27.86万例。

在以胸闷为唯一或主要临床表现的呼吸科门诊患者中，约22.4%的患者为CTVA，其他胸闷的诊断包括冠心病、慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）、肺栓塞、自主神经功能障碍等^［6］。在支气管激发试验阳性的气道高反应性患者中，12.4%为CTVA^［7］。该疾病似乎在儿童患者中的比例更高，在仅有胸闷症状的6~14岁儿童中，61.7%的患儿气管激发试验为阳性，且支气管扩张剂治疗有效^［8］，可诊断CTVA。

CTVA患者首次出现症状到确诊平均需要3.8年^［1］，给患者、家属及社会带来了严重的疾病负担。

三、CTVA的发病机制

CTVA和典型哮喘、咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）一样，本质为气道炎症，气道活检表明其与典型哮喘具有一致的病理改变，包括嗜酸性粒细胞浸润、基底膜增厚、气道炎症、血管扩张和腺体增生等^{［1，9-11］}。CTVA患者诱导痰嗜酸性粒细胞计数、呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）水平均显著升高，但与典型哮喘和CVA并无明显差异，且诱导痰的蛋白表达谱也较为接近^［12］。但也有不同研究显示，CTVA患者的外周血嗜酸性粒细胞和FeNO水平介于典型哮喘和健康对照之间^［13-15］，其气道炎症水平是否低于典型哮喘，目前尚有争议。

CTVA的发病机制还与过敏及遗传因素有关，患者表现为尘螨皮肤点刺试验阳性（10.3%），具有过敏史、过敏性鼻炎史等^［16-17］，其外周血IgE升高水平与典型哮喘和CVA类似^［12］，或低于典型哮喘患者^［13］。近50%的CTVA患儿的一二级亲属有过敏性疾病（43.6%）^［18］。

CTVA患者为何只有胸闷而无喘息的发病机制目前尚未阐明。有研究提示胸闷症状的发生可能与气道平滑肌收缩、呼吸肌收缩等有关^［8，19］，但相关机制尚无在CTVA患者中的研究证据。其他因素如精神心理因素可能伴随着CTVA存在，但是否能导致或加重CTVA，还有待进一步研究。

四、CTVA的临床表现

1. 症状：CTVA以胸闷作为唯一或主要症状，不具备喘息、气促等典型哮喘的临床表现。患者可自述为胸闷、胸部紧缩感、胸部呈压迫感、胸口憋闷、胸口像被石头压着、总喜耸肩深呼吸、呼吸不畅、一口气总上不来、只能透半口气等，部分患者因此产生强迫动作，如搓胸等。胸闷是一种主观体验，受文化程度、表达习惯、地域差异等影响，每个患者对症状的描述并不相同，因此需要临床医生对类似的描述有一定的警惕性^［20-22］。

虽然CTVA不具备喘息、气促等典型哮喘的临床表现，但是仍具备典型哮喘的其他特点：如阵发性，可自行缓解；如夜间及凌晨2—4点易发作，可被描述为夜间憋醒、不能平卧、坐立难安等；部分患者胸闷症状与季节变化有关；部分患者胸闷可有诱发因素，如运动、环境闷热、异味、香烟烟雾、灰尘刺激、上呼吸道感染等；部分患者有哮喘或过敏性疾病的家族史；部分患者有过敏史，包括对吸入物、食物、药物等过敏；部分患者合并过敏性鼻炎、鼻窦炎-鼻息肉、湿疹、慢性荨麻疹等；部分患者合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；部分患者可伴有全身不适、乏力、失眠等非特异性症状^{［13，16，22-24］}。

CTVA易合并情绪障碍，33.82%~42%的CTVA患者合并焦虑症，25%的CTVA患者合并抑郁。需要临床医生关注患者情绪量表的评估^［1，16］。

2. 体征：CTVA患者肺部听诊没有哮鸣音^［1］。

五、CTVA的诊断

对于以胸闷为唯一或主要症状，持续8周以上，具备发作与缓解交替、夜间发作、季节性、运动等因素诱发、过敏性疾病史或过敏性疾病家族史的患者，如胸部影像学及血常规无明显异常，应该警惕CTVA可能。CTVA患者由于缺乏喘息等典型哮喘的症状，且无明显咳嗽，同时缺乏哮鸣音等典型体征，漏诊率极高^{［16，24］}，因此强调诊断的规范性尤为重要。CTVA的诊断应综合胸闷症状和可变气流受限客观证据予以判断。胸闷作为唯一或主要症状，无喘息、气促等典型哮喘的症状和体征，胸闷发作时肺部听诊无哮鸣音；患者具备可变气流受限客观证据（满足一条或多条）：（1）支气管激发试验阳性；（2）支气管舒张试验阳性，或抗炎治疗4周后与基线比较第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）增加≥12%，且FEV1绝对值增加≥200 ml（除外呼吸道感染）；（3）呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）平均每日昼夜变异率>10%，或PEF周变异率>20%；并除外其他疾病所引起的胸闷；且按哮喘治疗有效^［1，12］。详见图1。

注：其他可能引起胸闷的常见病因：慢性阻塞性肺疾病、冠心病、胃食管反流、高通气综合征、声带功能障碍、焦虑障碍或抑郁症

图1 胸闷变异性哮喘（CTVA）诊治流程图

CTVA患者基础通气功能大多基本正常，包括FEV1%以及FEV1与用力肺活量比值（FEV1/FVC）^［6］。因此支气管舒张试验阳性率低，其阴性不能排除CTVA诊断。支气管激发试验是诊断CTVA的重要检查，推荐采用乙酰甲胆碱作为激发剂。常用试验方法为定量射流雾化吸入法。强迫振荡法（Astograph测定法）^［6］也可以用于诊断CTVA，但应当警惕假阳性可能^［6，25］，近期呼吸道感染（8周以内）易导致假阳性^［26］，而检测前支气管扩张剂等药物停药时间不足易导致假阴性。严格把控支气管激发试验检查时机有助于诊断的准确性。

与健康人群相比，CTVA患者小气道功能障碍发生率高。CTVA患者诱导痰嗜酸性粒细胞计数高于健康对照，可以提示诊断。CTVA患者FeNO水平高于健康人群。配对研究提示CTVA患者FeNO水平与典型哮喘相仿。因此当患者临床症状提示可能为CTVA时，但可变的气流受限依据不足，且不具备支气管激发试验操作条件，可以通过观察是否存在小气道功能障碍，或联合气道炎症相关生物学标记物（例如痰嗜酸性粒细胞，外周血嗜酸性粒细胞或FeNO）来预测CTVA诊断的可能性^{［15，27-30］}。

CTVA患者皮肤点刺试验或血清中过敏原特异性IgE（specific immunoglobulin E，sIgE）阳性率高于健康人群，可能低于典型哮喘患者，因此谨慎依据联合上述生物学标记物诊断或排除CTVA^［12］。

CTVA患者脉冲振荡测定共振频率（resonance frequency，RES）、总呼吸道黏性阻力（total airway viscosity resistance，R5），中心气道黏性阻力（central airway viscosity resistance，R20），周围气道黏性阻力（peripheral airway viscosity resistance，R5-R20）高于健康受试者^［31］，可能有助于联合其他参数提高诊断准确率，降低误诊率和漏诊率，但需要更大样本量的临床研究验证。

六、CTVA的鉴别诊断

七、CTVA的评估

CTVA的评估包含危险因素、过敏状态、诱发或缓解因素、合并症、临床控制水平及药物使用情况等^［2-3］，修订版哮喘控制问卷（revised-asthma control questionnaire，r-ACQ）问卷、肺功能、诱导痰嗜酸性粒细胞、FeNO、血清总IgE及sIgE、过敏原皮肤点刺试验等客观指标有助于上述评估。

1. r-ACQ：国内学者根据CTVA的临床特点制定了r-ACQ量表^［47］，r-ACQ量表具有良好的信度、效度及反应度，建议使用r-ACQ对CTVA患者进行症状控制评估。

2. 肺功能：肺通气功能及小气道功能可反应CTVA患者气道阻塞情况^{［13-16，18］}， CTVA患者治疗后，PEF变异率、FVC、FEV1%明显改善^［48］，肺功能检查可用于评估CTVA患者治疗反应。

3. FeNO：CTVA患者FeNO水平升高^{［1，12-13］}，经治疗后FeNO水平下降^［49-51］。动态观察FeNO的变化可用于判断CTVA的治疗反应，需尽量在抗炎治疗前或调整方案前获得基线FeNO水平^［3］。

4. 诱导痰嗜酸性粒细胞计数：与健康人群相比，CTVA患者诱导痰嗜酸性粒细胞升高（2.3%±3.2%比0.4%±0.8%）^［12］，获得诱导痰嗜酸性粒细胞计数有利于判断炎症类型及评估抗炎治疗反应^［3］。

5. 血清IgE和过敏原检测：CTVA患者血清总IgE水平升高^{［1，12-13，24，30］}，血清总IgE和sIgE 可用于反映CTVA患者的过敏状态。部分CTVA患者过敏原皮肤点刺试验阳性^［16］，通过检测有助于明确患者的过敏因素。

6. 心理评估：CTVA患者易合并情绪障碍^［1，16］，而非精神专科医生往往忽略患者情绪状态的评估。可采用广泛性焦虑障碍量表（generalized anxiety disorder，GAD-7）和健康问卷抑郁筛查量表（patient health questionnaire-9，PHQ-9）快速评估患者的焦虑抑郁情绪^［52-53］，筛查阳性的患者（GAD-7≥7分或PHQ-9≥10分）需精神专科医生进一步检查^［54-55］，可以采用他评量表如：汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety rating scale，HARS）、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HDRS）、惊恐障碍严重程度评定量表（panic disorder severity scale，PDSS）、耶鲁-布朗强迫评定量表（Yale-Brown obsessive-compulsive scale， YBOCS）、社交焦虑量表（Liebowitz social anxiety scale， LSAS）等^［46］，完整评估后明确诊断。

八、CTVA的治疗

CTVA的治疗原则同典型哮喘^［48］。初始治疗应根据患者胸闷发作的具体情况选择合适的级别^［3］（表2）。治疗CTVA的控制性药物升降级可参照哮喘指南推荐的阶梯式治疗方案^［3］（表3）。如果使用该级治疗方案不能够使CTVA得到控制，治疗方案应该升级直至达到良好控制为止。如果CTVA的症状控制且肺功能稳定3个月以上，可考虑降级治疗。推荐的药物减量方案如下：通常是首先减少激素用量（口服或吸入），再减少使用次数（由每日2次减至每日1次），然后再减去与激素合用的控制药物，以最低剂量吸入性糖皮质激素（inhale corticosteroids，ICS）维持治疗或按需低剂量ICS+福莫特罗。通常情况下，患者在初诊后2~4周回访，以后每1~3个月随访1次。

九、CTVA的精神心理治疗

对部分合并焦虑症及抑郁症的CTVA患者，建议予以抗焦虑或抗抑郁的药物治疗。抗抑郁药物建议选用：艾斯西酞普兰、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、伏硫西汀等。抗焦虑药物建议：苯二氮卓类、坦度螺酮等。此外，也可辅以心理治疗及物理治疗的手段^［56-61］。

1. 心理治疗：目前认为CTVA心理治疗的意义和价值在于：减轻和缓解患者的焦虑情绪和躯体症状；增进患者在治疗中的合作，坚持长期治疗；矫正CTVA引发的各种不良心理社会性后果；最大限度地恢复患者的心理社会功能和职业功能^［57］。

心理治疗的方法有多种：支持性心理治疗、认知行为治疗、行为治疗、人际心理治疗、音乐治疗等。患者通过自我放松技术也可以减轻胸闷变异型哮喘引起的焦虑和部分躯体化症状。

以下几种情况比较适合采用或联合心理治疗：（1）患者自愿首选心理治疗或坚决排斥药物治疗；（2）药物疗效不佳；（3）有明显的心理社会应激源存在的证据。一旦确定以心理治疗为主或药物联合心理治疗，治疗师可根据患者的具体情况选择合适的治疗方法，对合并焦虑抑郁的CTVA患者建议常规选择药物治疗和心理治疗联用的方案。

2. 物理治疗：物理治疗包括生物反馈治疗、经颅磁刺激（transcranial magnetic simulation，TMS）、经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）等。TMS和tDCS被证明是神经调控的有效手段，通过神经调控，自上而下地改善患者的躯体和情绪状况^［58］

此外脉冲磁治疗、穴位调控疗法^［62-63］、便携式经颅磁刺激仪等仪器比较小巧，操作简便，属于便携式物理治疗，方便患者在家进行自我治疗。

十、CTVA的中医中药治疗

十一、CTVA的管理和教育

十二、CTVA的预后

未经治疗的CTVA会如何转归目前仍不清楚。多数CTVA患者经过规范的抗哮喘治疗预后良好^{［16，47-48，50，88-91］}，胸闷症状、FeNO、肺功能指标均有显著改善，但部分CTVA患者治疗1年甚至数年复查支气管激发试验仍为阳性，少数CTVA患者在随访期间有典型哮喘急性发作，表现为咳嗽和喘息^［48］。

作为不典型哮喘的一种，CTVA是否会像CVA一样发展为典型哮喘^［92-95］，以及其中可能的高危因素，还需要大样本的前瞻性研究及长期随访观察以提供确切的依据。

十三、CTVA的诊治展望

CTVA作为一种不典型哮喘，经过10余年的研究，人们对其临床特征、气道炎症、诊断与治疗有了更多的认识。本共识基于截至 2023年6月已发表的研究及经验，未来有更多的研究值得关注，比如CTVA表型的病理生理机制、生物标记物、最优的治疗方案和疗程等。同时，CTVA在总体哮喘中的占比、长期预后等问题也需要更多的流行病学调查以及循证医学证据。专家组建议今后继续推进多中心联合研究，开展我国不同地区、成人和儿童的CTVA流行病学调查、发病机制及临床干预研究，为下一步修订我们国家哮喘防治指南及CTVA临床实践指南提供更多的循证医学依据。

引用：中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 胸闷变异性哮喘诊治中国专家共识 [J/OL] . 中华医学杂志, 2023,103：网络预发表.

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