脓毒症诱发的凝血病

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脓毒症诱发凝血病

介绍

脓毒症被定义为由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症的定义在2016年进行了更新，脓毒症和脓毒性休克第三次国际共识定义（Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock， sepsis-3）已成为现行标准。此后，2017 年构建了脓毒症诱导的凝血病 （SIC） 标准及其评分系统，对脓毒症中的凝血病进行分类。随后，国际血栓形成和止血学会 （ISTH） 弥散性血管内凝血病科学标准化委员会 （DIC） 于 2019 年采用 SIC 诊断早期 DIC。此后，SIC 评分系统已在全球范围内用于筛查和诊断脓毒症中的 DIC。

早期发现凝血障碍对于评估脓毒症的严重程度和预测脓毒症的预后至关重要。最近的研究表明，炎症和凝血共同促进了器官功能障碍的发病机制 。活化的白细胞、血小板和内皮损伤在脓毒症的血栓炎症中也起着关键作用。因此，在毛细血管中形成的微血栓导致脓毒症中的组织循环不良和随后的器官功能障碍 （图1）. 尽管上述在了解脓毒症 DIC 的病理生理学方面取得了进展，但管理进展停滞不前。循环性休克和 DIC 是组织供氧恶化的主要驱动因素，休克的早期诊断和复苏对于改善脓毒症患者的预后至关重要。同样，我们认为 DIC 的早期管理至关重要 。在这篇综述中，我们提出了通过引入一种新的 DIC 评分系统来解决这一具有挑战性的情况的潜在策略。

图1，生理状态下的抗血栓形成和脓毒症诱发的凝血病中的促血栓形成转变

脓毒症凝血病的病理生理学

作为对感染的反应，连续事件破坏了血液凝固、纤维蛋白溶解和抗凝的稳态，导致有害的凝血病。首先，感染会触发广泛的炎症，促炎细胞因子、趋化因子和介质如肿瘤坏死因子-α （TNF-α）、白细胞介素-1β （IL-1β）、IL-6、IL-8 和蛋白水解酶被释放。这些炎性细胞因子和介质促进髓系白细胞的血栓前变化。一个实验模型表明，通过来自骨髓白细胞的组织因子（如单核细胞和中性粒细胞）的血管内激活外源性凝血途径，导致纤维蛋白形成。此外，血栓驻留的中性粒细胞通过释放中性粒细胞胞外陷阱 （NET） 激活因子 XII 激活内源性途径，这对于血栓传播是必不可少的 。上述反应不仅由病原体或病原体相关分子模式 （PAMP） 触发，还由宿主细胞衍生的损伤相关分子模式 （DAMP） 传播。值得注意的是，这些促凝血变化会受到释放的微泡的进一步扰动，这些微泡表现出的特征与活化或受伤细胞的母细胞相似。同时，炎症和活化凝血会损害血管内皮细胞。炎症衍生的介质包括基质金属蛋白酶、乙酰肝素酶、透明质酸酶、凝血酶、弹性蛋白酶和活性氧，破坏内皮糖萼 ，并改变表面分子的表达，包括组织因子、粘附分子和血管性血友病因子 （VWF）。细胞间粘附分子 （ICAM）、血管细胞粘附分子 （VCAM） 和 E-选择素等粘附分子在单核细胞、中性粒细胞以及血小板粘附到内皮表面中起关键作用，导致腔内微血栓形成。内皮细胞释放的血管生成素-2 和纤溶酶原激活物抑制剂-1 （PAI-1） 也调节炎症、凝血、纤维蛋白溶解和细胞间相互作用。血管生成素-2 是内皮稳定受体 Tie-2 的部分拮抗剂，通过抑制血管内皮细胞存活、减少血管内皮屏障、增加血管通透性和白细胞向组织中的迁移而导致该病的不良结局。在脓毒症中，血小板的激活和聚集是关键事件。纤维蛋白形成在活化的血小板表面破裂，血小板与中性粒细胞的粘附刺激 NETs 释放并形成免疫血栓 。活化的血小板粘附在受损的内皮细胞上，并释放促血栓形成介质，如 p-选择素、可溶性 C 型凝集素样受体 2 （CLEC-2） 和 VWF，进一步促进血栓炎症。

不平衡的纤维蛋白溶解是脓毒症的另一个特征。最初，组织型纤溶酶原激活剂的释放可能导致颞部纤维蛋白溶解过度。这最终被 PAI-1 的过量产生和 NETs 中中性粒细胞弹性蛋白酶降解纤溶酶原所克服，导致纤溶酶形成不足 ，从而有助于纤溶抑制和微血管血栓的形成。

随着凝血和纤维蛋白溶解的变化，天然抗凝途径，如硫酸乙酰肝素-抗凝血酶和血栓调节蛋白-蛋白 C 系统，受损。这些变化在加剧已经不平衡的凝血/纤溶平衡方面起着至关重要的作用。如前所述，了解脓毒症凝血病的病理生理学对于开发靶向治疗以调节凝血级联反应和改善脓毒症患者的预后至关重要 。

凝血的不受控制的激活最终导致 DIC。终末期 DIC 的特征是广泛的微血管血栓形成、凝血因子和血小板的消耗，最终可能由于凝血因子耗竭而导致血栓形成事件和出血并发症同时发生。

SIC 的临床评估

建立 SIC 标准的概念

扩大检测数量并设计更复杂的评分系统以进行精确诊断通常很简单。尽管如此，这样的评分系统可能不会得到广泛使用]。SIC 评分系统的主要特点是简单易计算。SIC 标准仅包括两种凝血标志物，这些标志物在常规检查中很容易获得，可以快速测量，并且在临床和急诊室很容易计算。由于这两种检测费用不高，因此 SIC 评分也适用于重复测量和监测发展中国家的疾病进展。虽然是最简单的诊断标准，但 Tsantes 等 认为 SIC 在识别有 DIC 风险的患者方面表现出足够的敏感性和特异性。

另一方面，SIC 标准的缺点是特异性相对较低。在诊断SIC时，需要区分罕见但严重的疾病，如肝硬化、肝素诱导的血小板减少症和血栓性微血管病患者。除此之外，应该注意的是，SIC 不是同质的，其特征因患者人口统计学、合并症、基础疾病和器官衰竭而异 。最后，虽然 SIC 标准有助于在凝血病失代偿期之前及时诊断，但它有可能检测到许多轻度或非进行性凝血病病例。

构建 SIC 评分系统

ISTH 的 DIC 科学标准化委员会成员制定了 SIC 标准和评分系统。在衍生队列中，共有 1,498 名脓毒症患者出现了凝血功能障碍，并接受了重组血栓调节蛋白治疗。通过单变量和多变量分析，确定了与 28 天死亡率独立相关的变量。结果发现，血小板计数、PT 和 SOFA 评分是预测死亡结果的独立因素。SIC 的诊断依据是血小板计数减少：100-150 × 109/L 时得 1 分，< 100 × 109/L 时得 2 分；凝血酶原时间/国际标准化比值（PT-INR）：1.2-1.4 时得 1 分，> 1.4 时得 2 分；以及由呼吸、肝、心血管和肾功能障碍评分总和计算得出的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分：1分为1分，≥2分为2分。当总分达到或超过 4 分时，患者被诊断为 SIC。由于 SOFA 总分超过 2 分则定义为 2 分，因此血小板计数和 PT-INR 总分必须超过 2 分才能诊断为 SIC（表 1）。归根结底，血小板计数很有用，因为它是一项常规检查，可有效筛查凝血功能障碍；PT-INR 很有用，因为它与脓毒症的严重程度密切相关[29]。脓毒症-3患者的SOFA应大于2，但这可能没有必要。尽管如此，在脓毒症期间通过每天计算 SIC 来监测 SIC 评分的轨迹仍然很有价值。

SIC 的发病率和死亡率

两项随机对照试验的二次分析根据sepsis 3 定义检查了 SIC- 患者的患病率和死亡率。根据该报告，氢化可的松对严重脓毒症患者休克发展的影响 （HYPRESS） 试验中，SIC 的患病率为 22.1%（95% 置信区间 [CI]，17.5-27.5%），亚硒酸钠给药和降钙素原指导治疗对严重脓毒症或感染性休克患者死亡率的影响 （SISPCT） 试验。在 HYPRESS 试验中，无休克的sepsis 3 和 具有SIC 患者的 90 天死亡率显著高于无休克的脓毒症患者 （26.8% vs. 13.9%，p = 0.027），几乎翻了一番。最重要的是，SIC 的存在很早，在脓毒症诊断时出现或发生在接下来的 4 天内。

虽然 DIC 的特征是全身凝血激活导致内皮损伤，但 SIC 标准不包括内皮标志物。因此，结合 VWF 和抗凝血酶活性等内皮损伤指标可以提出一种提高 SIC 性能的有趣方法 。Li等还报道了通过将SIC与内皮细胞相关分子标志物（如可溶性血栓调节蛋白、PAI-1和血管生成素-2）相结合，可以改善其性能。

实践中的 SIC

SIC 标准的使用频率如何？自 SIC 发布以来，ISTH 科学与标准化委员会一直支持使用 SIC 标准，并提出了使用 SIC 和显性 DIC 标准的两步法。此外，欧洲心脏病学会工作组和 ISTH 宣布了一项关于重度感染住院患者持续抗血栓治疗的联合临床共识声明。本声明重点介绍抗血小板和/或抗凝剂联合治疗在细菌和病毒病因严重感染中的应用，并参考了诊断凝血病的 SIC 标准。该共识声明还表明 SIC 评分指导的抗血栓治疗。此外，更新了日本脓毒症和感染性休克管理的临床实践指南，2024 版  将 SIC 标准与日本急性医学会 （JAAM） DIC 标准和显性 DIC 标准一起引入。

脓毒症患者的死亡率随着 SIC 的发展而增加，我们认为计算 SIC 评分有助于 ICU 医生识别患者的严重程度。SIC 诊断也有助于早期识别显性 DIC 的高风险患者。尽管仍然缺乏直接证据表明 SIC 诊断改善了结果，但 Umemura 等 分析了 2,663 名重症脓毒症患者的数据，并报告了 DIC 筛查与死亡率降低相关。这可能是因为诊断 DIC 促使医生为困难的病例做好准备。

由于脓毒症是一组异质性的感染患者，因此不宜采用统一的方法。应采用精准医学原则来选择合适的候选者。SIC 可能是选择适合抗凝治疗的脓毒症患者的潜在工具。

与其他标准的比较

SIC 标准与早期 DIC 的其他常用标准有何不同？SIC 诊断的概念是使用现成的标志物和最简单的方法识别进展为显性 DIC 的早期 DIC（图 2）. 早期 DIC 最常用的诊断标准是从 JAAM 发布的，该标准是从 ISTH 显性 DIC 标准独立开发的。因此，显性 DIC 不一定代表 JAAM DIC 的连续体。JAAM DIC评分系统包括血小板计数、凝血酶原时间比值、纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物和全身炎症反应综合征评分。然而，由于纤维蛋白溶解受到抑制，D-二聚体的预后准确性不够高 。Chen等研究了452例SIC和JAAM DIC评分系统与28 d死亡率之间的关系。结果，幸存者和非幸存者之间的 SIC 阳性率存在显著差异 （20.0% vs. 38.6%，p < 0.001），而 JAAM DIC 评分差异不显著 （42.8% vs. 49.2%，p = 0.211）。此外，Li等在一项前瞻性研究中报告了SIC评分与SOFA评分的28 d死亡率相当的预测准确性。Lyons等[在类似于SIC的概念下提出了由血小板计数和PT-INR组成的脓毒症相关凝血病（sac-associated coagulopathy， SAC）标准。Zhao 等 回顾性比了 419 例脓毒症患者的 SAC 和 SIC 的表现，并报告了从第 1 天到第 14 天，SIC 识别显性 DIC 的特异性显著高于 SAC 标准 （p < 0.05）。

图2，从脓毒症到弥散性血管内凝血的进展

炎症和凝血是脓毒症疾病进展的主要驱动因素。患者会从脓毒症诱发的凝血病（SIC），即早期的弥散性血管内凝血（DIC），发展为明显的晚期 DIC。众所周知，多种风险因素会促进疾病进展并增加死亡风险。日本急症医学协会（JAAM）的 DIC 标准也是为诊断早期 DIC 而设计的，但它与 SIC 并不重叠。

确定治疗方法的作用

虽然实现准确的预测性能是可取的，但诊断标准的主要目的并不是区分存活者和非存活者。需要回答的最重要的临床问题是："DIC 诊断是否适合启动抗凝治疗？. Czempik 等人讨论了识别 SIC 的重要性，因为在 DIC 的早期阶段，抗凝剂可能会带来最大的益处。然而，由于抗凝治疗对脓毒症相关 DIC 的有效性尚未得到证实，因此要对干预时机的适当性给出一个明确的答案具有挑战性。在荟萃分析中，有报告称使用抗凝血酶和血栓调节素治疗脓毒症相关 DIC 可提高存活率。然而，还需要更有力的证据。不同国家在使用抗凝剂治疗 DIC 方面存在很大差异，日本的《脓毒症和脓毒性休克管理临床实践指南》推荐使用抗凝血酶或重组凝血酶原，而世界其他国家则不推荐使用这两种药物。

关于 SIC 的治疗，Yamakawa 等人报道了使用抗凝剂（即抗凝血酶和重组血栓调节蛋白）可提高 SIC 患者的存活率，但在无 SIC 的患者中未观察到这种效果。虽然 SIC 是否适合检测需要抗凝治疗的患者还有待前瞻性随机试验的证实，但我们认为这类新挑战将克服当前脓毒症研究的障碍。(图 3）

图3，凝血病的时间进程和抗凝疗法的应用

脓毒症诱发凝血病（SIC）的存在与否可在急诊室（ER）进行评估。如果脓毒症患者并发 SIC，则应每天重复检测。如果 SIC 持续存在或凝血病恶化为明显的弥散性血管内凝血（DIC），则应考虑进行综合治疗，包括抗凝治疗

SIC 如何改变脓毒症管理？

在引入 SIC 标准之前，DIC 是通过过度 DIC 标准来诊断的，这延误了诊断。需要提醒的是，ISTH 在发布显性 DIC 标准的同时也发布了非显性 DIC 标准，前者旨在诊断早期 DIC 。然而，由于 TAT、抗凝血酶和蛋白 C 活性等分子标记物被纳入标准，非显性 DIC 标准并不实用。因此，现在只使用显性 DIC 标准，DIC 现在被认为是凝血功能障碍的晚期。然而，DIC 并不定义失代偿性止血功能障碍，而是凝血功能的系统性激活。由于血栓性炎症与脓毒症的进展密切相关，因此及时发现非常重要，SIC 的诊断应在急诊室进行。相反，由于在重症监护室接受治疗的患者中 SIC 的发病率较高，且患者在进入重症监护室前已存在凝血功能障碍，因此 SIC 的临床疗效可能有限。最终，以明显的 DIC 定义进行诊断无助于改善急性感染的预后，DIC 需要早期发现（表 2）。

SIC 在临床试验中

除了在实践中使用外，由于 SIC 标准简单且易于评分，因此在回顾性研究中常用于提取病例。SIC 也非常适合用于评估前瞻性临床试验的资格。重要的是，SIC 诊断可提前发现几乎所有进展为明显 DIC 的病例，从而确保对患者进行全面筛查，最大限度地降低忽略合适人选的风险。我们对 332 例疑似 DIC 的脓毒症患者进行了 SIC 与显性 DIC 之间关系的研究。结果，几乎所有（151 例患者中的 149 例，98.7%）明显 DIC 患者在基线时都被诊断为患有 SIC。此外，在第 2 天至第 4 天期间出现明显 DIC 的 49 名患者中，有 46 人（93.9%）之前曾被诊断为 SIC。基线 SIC 预测死亡的灵敏度高于显性 DIC（86.8% 对 64.5%，P < 0.001）。同样，SIC 对第 2、4 和 7 天死亡的敏感性也明显高于显性 DIC。另一项研究也报告称，SIC 诊断是显性 DIC 发生的独立预测因素（奇数比 [OR]，10.39，（95% CI，4.08-26.46））。此外，急诊科入院时的 SIC 也是院内死亡率的预测因素，OR 为 2.28（95% CI，1.16-4.48）。

SCARLET 是首个对患有凝血功能障碍的脓毒症患者使用抗凝剂的效果进行研究的 3 期试验。所有研究抗凝血酶、活化蛋白 C 和重组组织因子通路抑制剂的 3 期试验都招募了严重脓毒症或脓毒性休克患者。SCARLET 共招募了 800 名患有凝血功能障碍（血小板计数在 30 至 150 × 109/L 之间，PT-INR > 1.4）并伴有心血管和/或呼吸衰竭的脓毒症患者。结果显示，28 天死亡率无差异。有趣的是，在治疗时仍有凝血功能障碍的亚组患者中，血栓调节蛋白能更有效地降低死亡率。SCARLET 的另一项事后分析只针对在法国接受治疗的患者，因为法国是入选人数最多的国家，占全套分析的 19%。法国的 28 天死亡率较低，这可能是因为接受治疗时出现凝血功能障碍的患者人数较多。因此，在试验期间严格筛查和监测凝血状态至关重要。

鉴于不同抗凝剂的疗效存在差异，确定最佳治疗目标、治疗时机、剂量和持续时间可能因所使用的特定药物而异。我们预计，采用重复测量方法（如 SIC）可能适合制定个性化的最佳治疗策略（表 3）。

结论

SIC 简单、易于计算，适用于急诊诊断和重症监护室的重复测量。约 25% 的脓毒症患者在早期就会出现 SIC 并发症，约 25% 的 SIC 患者无法存活。因此，正如 Schmoch 等人所述，SIC 的发生与较高的发病率和死亡率相关，应将其视为早期预警信号。此外，随着时间的推移对 SIC 进行监测可提供有关病情发展的宝贵信息，并适用于筛选临床试验的候选者。对 SIC 患者进行抗凝治疗是一个重要的考虑因素，但其疗效应在未来的试验中加以研究。

来源：Iba. Sepsis-induced coagulopathy (SIC) in the management of sepsis. Ann Intensive Care 2024;14:148

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