新型冠状病毒肺炎相关性凝血病的临床表现及病理机制

COVID-19相关性凝血病的临床表现及病理机制

目前新型冠状病毒肺炎（COVID-19）已造成世界范围内的大流行，给现有的医疗系统带来了前所未有的挑战。其中COVID-19相关性凝血病（COVID-19-associated coagulopathy，CAC）是COVID-19患者常见的并发症，其表现以动、静脉血栓栓塞为主。严重的情况下，可发展为以凝血异常为主要表现的急性呼吸窘迫综合征，成为COVID-19重症患者的主要死亡原因之一。CAC目前已成为COVID-19领域研究的热点问题。现将其研究的进展与存在的问题综述如下。

1　COVID-19患者凝血异常表现

目前研究显示COVID-19患者存在高凝状态及动、静脉血栓倾向，血栓事件与不良预后有关。静脉血栓栓塞症（VTE）包括肢体深静脉血栓形成（DVT）与肺栓塞（PE）。

早期研究统计，在未经预防的情况下，重型COVID-19患者的DVT发生率可达25%。随着相关报道增多，一项荟萃分析研究显示，VTE的发生率为26%，（DVT为14%，PE为12%）。其中重症监护室住院患者VET发生率为24%（DVT为14%，PE为12%，两者同时出现为2%）；普通病房人群VET发生率为9%（DVT为4%，PE为7%，两者同时出现为2%）。可见COVID-19患者有较高的VET发生率，而重症患者的VET发生率则高于普通患者。

抗凝治疗可在一定程度上降低VTE的发生率，但仍有较多患者不可避免发生VTE。法国对重症监护病房中150例出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的COVID-19患者进行抗凝治疗，PE的发生率仍达到16.7%，该研究结果显示尽管有抗凝治疗，但仍有大量继发于COVID-19的ARDS患者出现危及生命的血栓并发症。另一项来自法国的相关研究也发现，与重症监护病房病情严重程度评分相似的其他患者相比，COVID-19感染者的PE患病率更高，估计15 d的累积发病率为20.6%，高于去年同期同一组ICU患者中的6.1%，以及2019年流感患者7.5%的PE发生率。意大利的研究纳入了388名COVID-19患者，在使用抗凝剂预防措施后，仍有28例（8%）发生血栓栓塞。其中一半患者在入院后24小时内诊断出血栓栓塞。44例患者接受了VTE影像学检查，其中16例（36%）确诊为VTE。30例患者接受计算机断层扫描肺血管造影检查，其中10例（33%）确诊为PE。此外还有2.5%的患者出现缺血性中风和急性冠脉综合征，1.1%的患者发生心肌梗死。Doyle等对比了接受体外膜肺氧合（ECOM）治疗的严重COVID-19感染的ARDS患者与流感肺炎患者（包括43例H1N1流感，31例其他甲型流感感染，6例乙型流感）的静脉血栓栓塞发生率。两种病毒感染患者均观察到显著的肺血栓栓塞和导管相关深静脉血栓形成，但COVID-19患者的静脉血栓栓塞发生率高于流感患者。

除VTE外，COVID-19患者可见凝血参数异常，凝血参数与预后密切相关。武汉市191例患者中^[7]，死亡病例凝血异常的发生率较幸存者明显偏高，回归模型示入院时D-二聚体水平大于1.0 μg/mL与死亡率呈正相关。武汉市201名COVID-19患者中有84例出现ARDS，相比未发生ARDS的患者，其PT时间显著延长，D-二聚体明显升高。发生ARDS的患者中，有52.80%（44/84）的患者死亡，并且死亡患者的D-二聚体水平明显高于存活患者。目前D-二聚体已被反复报道成为与疾病严重程度相关的有用的生物标志物，并且是不良后果的预测因子。其他凝血异常如PT和APTT延长，纤维蛋白降解产物增多，严重血小板减少导致危及生命的弥散性血管内凝血（DIC），需要持续的警惕和及时的干预。

DIC是COVID-19患者重要的致死因素。根据国际血栓与止血学会的DIC诊断标准，有研究在分析183名COVID-19阳性患者的凝血参数时发现，21例死亡病例中，有15例（71.4%）被诊断为显性DIC，而78位出院患者中只有1位患者（0.6%）符合DIC诊断标准。与恶性肿瘤、败血症等常见原因引起的DIC不同，COVID-19引起的D-二聚体水平的升高程度与PT/国际标准化比值，APTT，纤维蛋白原水平或血小板计数的异常不成比例，COVID-19患者较少出现血小板减少及纤维蛋白原水平下降，提示COVID-19相关性凝血病类似于DIC的高凝状态。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第七版）》指出，COVID-19病理改变主要集中在肺部，肺泡隔血管充血、水肿，可见血管内透明血栓形成，有学者认为这种纤维蛋白血栓不同于传染性非典型肺炎（SARS）的白色血栓，纤维蛋白血栓的形成可能是COVID-19患者血小板减少发生率低于SARS患者的原因之一。另外，肺部炎症后血小板生成素的反应性增加，也可能与COVID-19患者血小板减少发生率低相关。

2　COVID-19患者凝血异常解剖情况

COVID-19相关性凝血病的临床表现主要是器官功能障碍，特别是肺功能的异常（如氧合下降甚至出现ARDS事件），相关学者将其定义为肺血管内凝血病。尸检表明，大体标本发现显示肺周围血管中有血栓、右心室增大，进行显微镜观察显示，肺小血管和毛细血管中存在血栓和微血管病变，这些血栓含有纤维蛋白和血小板成分，并伴有相关的出血，这些都是导致死亡的重要因素。尸检还发现，在11例死亡患者中（含10例接受预防性抗凝治疗），全部发现肺小动脉中存在微小的血栓，8例出现肺梗死，而这些病例在死亡之前临床上均未诊断出VTE。这些解剖证实了COVID-19患者存在肺微血栓和毛细血管循环障碍的病理特征，其中纤维蛋白在肺内的沉积是重要的病理因素^[17]。

由COVID-19感染介导的炎症可导致内皮细胞损伤，启动内、外源性凝血过程，从而导致高凝状态。凝血因子在肺部的积聚通过激活分布于肺泡上皮细胞、成纤维细胞、单核细胞和巨噬细胞的蛋白酶激活受体驱动ARDS事件的发生及促进纤维蛋白生成的增加。另一方面，在COVID-19感染的患者中观察到高水平的纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1），PAI-1的升高导致纤溶酶原激活系统的减弱从而引起肺泡腔纤维蛋白的异常沉积。换言之，纤维蛋白沉积是凝血和纤溶系统的失调的结果。

通过对COVID-19患者尸体解剖得出的结论推测，COVID-19凝血紊乱的实质是大量纤维蛋白的形成，纤维蛋白沉积过多可导致肺泡塌陷、肺损伤、水肿和气体交换受损。肺循环和支气管肺泡间隙中凝血和纤维蛋白溶解的紊乱可能是COVID-19中肺损伤机理的重要因素之一。

3　COVID-19相关的凝血病的病理机制

COVID-19相关的凝血病的病理机制很复杂，具体形成机制目前仍不是十分清楚，结合相关文献报道，归纳为以下几个原因：

3.1　内皮功能障碍

血管内皮细胞在促凝血激活机制中起关键作用。越来越多的证据支持COVID-19靶向内皮细胞的理论。COVID-19病毒可以通过识别内皮细胞表达的受体—血管紧张素转换酶2（ACE2）蛋白访问宿主内皮细胞，导致内皮细胞的破坏，加之局部缺氧的发展及COVID-19患者产生的炎性细胞因子也会逐步加剧内皮细胞的破坏。一方面，内皮细胞释放大量的纤溶酶原激活剂可以溶解异常沉积的纤维蛋白，导致以D-二聚体和纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物增加为代表的生物标志物的变化；但另一方面，内皮细胞分泌PAI-1水平也会升高，与纤溶酶原激活剂形成不可逆复合物，造成纤溶酶原激活剂和PAI-1之间动态失衡，从而促进血栓形成；其次，内皮细胞的损伤促进组织因子的表达并下调C蛋白系统，导致凝血级联的激活，造成凝血病和血栓形成事件的发生；第三，内皮细胞自身释放的细胞因子可表达粘附分子和生长因子，进一步加重炎症反应和促进凝血。

3.2　炎症级联反应

既往大量的证据表明，炎症和凝血系统之间存在紧密联系，相互影响，炎症可导致凝血系统的激活，同时凝血也会显著影响炎症活性。Jean Connors等认为COVID-19引起的凝血病是机体对病毒感染引起炎症反应的结果，从而驱动血栓的形成。COVID-19患者疾病早期即可出现明显的炎症反应，产生促炎症细胞因子（如肿瘤坏死因子（TNF），白介素-10，白介素-1β和白介素-6等），严重者甚至形成全身性炎症反应综合征或细胞因子风暴，一些炎症因子已被证实可使循环凝血酶水平升高。炎症变化进一步激活纤溶系统活化，导致D-二聚体和纤维蛋白降解产物（FDP）水平升高。D-二聚体越高，表明体内炎症反应越明显，结局越差。

3.3　肾素-血管紧张素系统

ACE2在心、肺、肾、肾上腺、内皮细胞等均有表达，其主要作用是使血管紧张素Ⅱ转化为血管紧张素（Ang）-（1-7）。Ang-（1-7）具有强力的抗栓作用。COVID-19病毒与ACE2通过膜结合形式结合以及宿主细胞对复合物的内化作用，造成已感染患者体内的ACE2水平的下降，干扰Ang-（1-7）的代谢，从而影响Ang-（1-7）的抗栓作用，导致机体形成血栓。

3.4　缺氧诱导血栓形成

在严重的COVID-19患者中发现，缺氧不仅可以通过增加血液粘稠度来刺激血栓形成，还可以通过缺氧诱导的信号通路来促进血栓事件的发生发展。有报道称低氧可诱导血管纤维蛋白沉积，从而进一步干扰内皮细胞维持血流动力学的稳态。同时缺氧可使内皮细胞抗凝特性减弱、通透性和白细胞黏附性增加加重血栓形成。

3.5　自身免疫紊乱

有报道显示COVID-19患者出现多种高滴度抗磷脂抗体，危重症患者中，约40%出现抗磷脂抗体指标阳性，这部分病人中，甚至发生脑梗等严重血栓事件。提示新冠患者的自身免疫紊乱与凝血异常和血栓形成密切相关。目前关于抗磷脂抗体引起血栓病理机制涉及血管内皮损伤、血小板激活、凝血与抗凝、纤溶与抗纤溶之间的失衡等多个病理环节，具体机制尚未完全清楚。

3.6　机体因素

COVID-19患者可能合并几种已确定的VTE危险因素，包括急性呼吸道疾病，活动性感染，炎性状态，发热所致血液浓缩和血流循环能力下降。此外，患者可能还合并其他VTE临床危险因素，例如高龄，肿瘤，肥胖，妊娠，充血性心力衰竭或既往VTE病史。重症COVID-19患者可能因插管，镇静，长期卧床等因素增加血栓性疾病发生的风险。

3.7　治疗因素

有报道显示，一些抗病毒药物（干扰素、利巴韦林等）可引起凝血功能紊乱。糖皮质激素的使用也可使凝血因子和血纤维蛋白原水平增加，从而增加静脉血栓栓塞风险。患者应用体外膜肺氧合（ECMO）治疗时，体外循环管路的生物材料会造成凝血系统的异常。另外，患者输注大量库存血亦会影响凝血功能，造成凝血紊乱。

4　抗凝治疗策略

尽管有关COVID-19相关性凝血病和血栓形成风险的证据正在迅速出现，但指导抗血栓形成管理的高质量证据很少。国际血栓形成和止血协会发布了一项COVID-19流行期间临时抗凝治疗指南。指南推荐在没有禁忌症的情况下（例如活动性出血，严重的血小板减少症），无论VTE风险评估得分如何，对所有确诊或高度怀疑COVID-19的住院非妊娠患者进行药物性VTE预防。在重症患者中，只要不存在禁忌症，就可以同时进行药物和机械性VTE预防。中国专家组根据高纤维蛋白降解产物（FDP≥10 mg/L）或D-二聚体浓度（≥5 µg/mL）发布了治疗性普通肝素使用指南（3-15 IU/kg/小时），初始肝素治疗后4小时必须重新评估凝血功能和血小板。虽然更高的D-二聚体预示着更差的结局，但尚无证据表明使用D-二聚体来指导抗凝药物剂量的增量使用。

伊朗的一项开放标签多中心随机对照试验纳入了600名ICU重症COVID-19患者，研究对比中等剂量与标准剂量依诺肝素预防性抗凝治疗对患者血栓形成风险及30 d内死亡率的影响。最终562名（93.7%）患者被纳入了初步分析，其中276例随机接受了中等剂量的依诺肝素抗凝（每日1 mg/kg），286例患者接受了标准剂量的抗凝治疗（40 mg/d）。发现两种剂量对患者静脉或动脉血栓形成及30 d内死亡率等指标的影响差异无统计学意义。提示中剂量预防性抗凝不能给患者带来更大获益，因此不建议对ICU中未经筛选的COVID-19患者采用中等剂量预防性抗凝治疗。Tang等纳入了449例重度COVID-19患者，其中99例接受肝素（94例接受了低分子肝素治疗，40~60 mg依诺肝素/d），5例接受了普通肝素（10 000~15 000 IU/d）治疗7 d以上，在SIC评分≥4分的患者中，肝素使用者的28 d死亡率低于未使用肝素者（40.0% vs 64.2%，P=0.029），但SIC评分<4分的患者肝素使用未改变死亡结局（29.0% vs 22.6%，P=0.419）。当D-二聚体超过3.0 μg/mL（正常上限的6倍）时，使用肝素治疗可使死亡率降低约20%（32.8% vs 52.4%，P=0.017）。Tang的研究进一步筛选出COVID-19患者中接受抗凝治疗的潜在受益人群。

5　结语

新冠肺炎患者机体凝血功能紊乱发生率较高，多种病理因素可能导致或促进血栓的发生发展。早期、有效干预新冠肺炎患者凝血功能紊乱可能是改善病人临床预后的有效手段。目前关于COVID-19相关的凝血病的病理机制研究已经取得阶段性进展，内皮功能障碍、炎症级联反应、自身免疫紊乱等学说均在一定程度上阐释了该病的病理机制，但仍未形成统一完整的认识，有待进一步研究加以明确。

另一方面，虽然已经初步形成了关于COVID-19患者的抗凝治疗指南，在抗凝治疗后，血栓患者发病率有了一定程度的降低，但从相关报道可以看出，经过抗凝治疗的COVID-19患者的仍存在一定的血栓发生率，由此表明，现行指南尚不能完全解决患者血栓发生的问题，仍需进一步完善，特别是建立COVID-19患者预防血栓的动态有效监测及治疗体系，进一步提高临床治疗的有效性和安全性，将成为下一步研究的重点。

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