个性化DC疫苗治疗晚期黑色素瘤显现长期临床生存优势，联合检查点抑制剂极具潜力丨医麦猛爆料

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2020年8月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，Elios Therapeutics，LLC宣布了一项前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照的Ⅱb期临床试验的最终数据，该试验评估了其个性化癌症疫苗TLPLDC在完全手术切除后具有高复发风险的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者中的辅助治疗结果。

TLPLDC疫苗

TLPLDC（tumor lysate, particle-loaded, dendritic cell，肿瘤裂解物、颗粒装载的、树突细胞）疫苗是一种自体治疗性癌症疫苗，是使用患者自己的血液和肿瘤细胞制成个性化治疗方法，旨在刺激免疫系统识别肿瘤细胞，对抗患者的特异性(或独特的)癌症。

样品在肿瘤切除处收集，冷冻，并送至实验室，用于创建自体肿瘤裂解物，然后将其装载到酵母细胞壁颗粒（具有病原体相关分子特征(PAMPs)的颗粒）中。然后将此组合引入患者的树突状细胞（dendritic cell ，DC），从而产生最终的TLPLDC疫苗。高水平的IL-12和IL-15分泌产生高亲和力的CD8细胞毒性T细胞，这一机制使应答具有克服IL-10抑制、降低肿瘤上的Treg和增加CD8 T细胞的能力。从切除到注射疫苗的时间大约需要三周。

每个患者的肿瘤都具有独特的抗原谱，而血液中发现的DC是体内最有效的抗原呈递细胞。使用TLPLDC后，它会将患者完整的肿瘤抗原库传递给免疫系统，从而产生双重的先天性和适应性免疫反应，激活T细胞，并触发免疫系统识别，寻找并破坏任何含有肿瘤抗原和特定突变的细胞。

▲ 图片来源：Elios公司官网

之前，自体癌症疫苗的研发工作相当繁重，有时在肿瘤活检和给药之间需要几个月的时间。Elios简化了流程，因此从切除到注射的时间大约为两周。这使得该疫苗高度可行，最终将使社区和研究者更容易将其应用于实践。

最新长期生存数据

TLPLDC疫苗目前正在美国领先的学术癌症中心进行一项大型的随机Ⅱb期临床试验，这项Ⅱb期研究是一项前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照试验，旨在评估TLPLDC疫苗在已切除的Ⅲ期和Ⅳ期黑色素瘤患者中的安全性和有效性，该疫苗以单药疗法和与检查点抑制剂标准治疗组合的方式进行研究。该试验的主要终点是两年无病生存期（DFS），次要终点是三年DFS和总体生存期（OS）。

新报告的数据是对预先指定的36个月DFS和OS的评估，该分析包括一项意向性治疗（ITT）分析中的所有随机患者。

疫苗有两种版本，一种是通过从120 mL血液中分离树突状细胞（DC）产生的（疫苗A），一种是在单次注射非格司亭（filgrastim）后再取50-70 mL血液分离出的DC（疫苗B）。这项研究中的144名参与者被随机分配接受不同版本的疫苗的或安慰剂以预防复发。

研究的一项关键发现表明，用疫苗B治疗的临床结果与安慰剂相似。生产疫苗时使用非格司亭（filgrastim）的目的是增加白细胞和DC的数量，从而减少从病人身上抽取的血液来制造疫苗。尽管使用非格司亭增加了DC的产生，仅需72小时即可制作出疫苗，但这使DC的成熟时间不够，导致疫苗B无效。

重要的是，在ITT人群中，疫苗A与疫苗B和安慰剂相比，在36个月DFS和OS上具有统计学上的显著改善（DFS分别为51.8％，23.4％和27.1％；OS分别为92.9% vs. 62.8% vs 70.3%）。

此外，使用疫苗A，在Ⅲ期（49.7％vs. 29.4％；p = 0.066）和Ⅳ期（68.6％vs. 9.4％；p = 0.0582）患者中均观察到了DFS的改善。重要的是，与单独使用检查点抑制剂治疗相比，在当前检查点抑制剂标准治疗中添加疫苗A导致ITT人群中36个月DFS显著增加（48.5％vs. 24.1％；p = 0.039）。

如先前的报道，该疫苗的治疗耐受性良好，34.7％的患者发生与治疗相关的不良事件，而90％以上的患者为1级或2级。

Elios Therapeutics首席执行官Buddy Long说：“我们现在有长期数据表明，使用TLPLDC疫苗辅助治疗高危黑色素瘤患者的3年生存率增加了93%，而且他们疾病没有复发。这项试验也大大提高了我们对疫苗生产最佳方法的理解。这些新数据，加上使用该疫苗和标准检查点抑制剂治疗的患者的无病生存率翻倍，进一步增强了我们的信心，即个性化TLPLDC疫苗为高危黑色素瘤患者提供了有临床意义的好处。我们期待通过一项Ⅲ期注册试验来进一步推广这种疫苗，这将使我们朝着尽快将这种重要疗法提供给患者的目标迈进。”

癌症疫苗开发进展

癌症疫苗被认为是最有潜力的癌症免疫疗法之一。目前，预防性癌症疫苗仅对病毒相关的癌症有效，例如HPV诱导的宫颈癌。但在治疗性癌症疫苗方面，Provenge（Sipuleucel-T）是迄今为止唯一获得美国FDA批准的治疗性癌症疫苗，但其治疗前列腺癌仅具有适度的临床效果。

与其他免疫疗法相比，大多数癌症疫苗未能快速证明显著的临床疗效。几十年来，科学家一直在积极推动癌症疫苗的研究，也取得了多项进展。

2020年5月21日，杭州纽安津生物科技有限公司与浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤内科通过数年的临床合作，在国际上率先发表了首个新生抗原个体化多肽疫苗（iNeo-Vac-P01）单药治疗泛癌种晚期实体瘤患者的临床试验结果，显示患者疾病控制率高，且明显延长患者生存期。

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梅奥诊所的博士后研究员Laura Evgin博士和分子医学系顾问Richard G. Vile领导的研究小组发现，“癌症疫苗中的高突变可提高其免疫原性，结合免疫检查点封锁可推动抗肿瘤治疗。”研究成果以APOBEC3B-mediated corruption of the tumor cell immunopeptidome induces heteroclitic neoepitopes for cancer immunotherapy为题于2020年2月7日发表在Nature Communications上。

2020年4月，专注于创新干细胞应用的生物技术公司AIVITA Biomedical公布了其主要候选产品自体树突状细胞（DC）疫苗AV-GBM-1的最新临床数据，对其在胶质母细胞瘤（GBM）中的 2 期临床试验（NCT03400917）进行了年终分析，结果显示：接受AV-GBM-1治疗的GBM患者总生存率为76%，对照组为48%。

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一家总部位于德国、专注于T细胞免疫疗法发展的临床阶段肿瘤公司Medigene，于2020年1月10日公布了其自体DC疫苗topline治疗20例急性髓细胞白血病（AML）患者的开放性标记I/II期临床试验的积极结果。

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2019年7月13日，Inovio制药公司的子公司Geneos Therapeutics于昨日宣布，该公司GT-EPIC平台的基于DNA的个性化新生抗原靶向疫苗进行了第一位癌症患者治疗，该患者是一名间变性星形细胞瘤(一种晚期脑癌)患者 。该疫苗以30种抗原为靶点，包括所有27种肿瘤特异性新抗原和从该患者肿瘤中鉴定的3种肿瘤抗原。

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2019年8月26日。一家致力于开发新型细胞疗法的临床阶段生物技术公司Lineage Cell Therapeutics, Inc（LCTX）宣布美国专利商标局（USPTO）已为该公司VAC2技术平台授予专利（专利号10,344,262）。VAC2是一个从人胚胎干细胞（hESC）产生DC疫苗的平台。

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2020年8月22-23日于上海举办2020溶瘤病毒药物开发论坛（Oncolytic Virus Drug Development Forum 2020）。大会将围绕肿瘤治疗前沿技术及溶瘤病毒产品法规解读、 溶瘤病毒产业转化、溶瘤病毒项目经验分享，以及新型溶瘤病毒的发展及资本支持四个主题，专项技术深耕挖掘，为行业带来前所未有的深度技术交流及成功经验分享。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/elios-therapeutics-personalized-cancer-vaccine-demonstrates-long-term-survival-benefit-among-high-risk-melanoma-patients-in-phase-iib-final-analysis/

2.https://www.biospace.com/article/releases/elios-therapeutics-presents-new-phase-iib-data-for-personalized-cancer-vaccine-in-high-risk-melanoma-patients-at-the-2020-asco-sitc-clinical-immuno-oncology-symposium/

3.Elios公司官网

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