Cell最新研究揭示CAR-T相关神经毒性靶向机制丨医麦新观察
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2020年9月23日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年9月21日，斯坦福大学医学院的研究人员在Cell期刊上发表了一篇最新的研究成果。该研究发现，脑壁细胞中表达CD19是CAR-T疗法神经毒性的原因，提示了CD19定向疗法中神经毒性的靶向机制。
CAR-T疗法先驱Carl June也参与了该研究工作。
CAR-T疗法严重的副作用：神经毒性
众所周知，CAR-T细胞疗法虽然在血液瘤的治疗中有着相当亮眼的成绩，但与之并存的严重的并发症一直以来都是不可忽视的问题。
其中最常见的副作用之一是细胞因子释放综合征（CRS）。CAR-T细胞回输到患者体内时，由于其"免疫效应"过强会产生副作用。CAR-T细胞短时间内大量清除肿瘤细胞，会产生"融瘤效应"，造成局部炎症反应，并释放出大量的细胞因子，引起CRS。
另外，在临床中，患者接受CAR-T治疗后引起的神经系统症状也非常常见。最普遍的症状是脑病，一种引起混乱的脑部疾病，但也有其他表现，如头痛、震颤、虚弱和语言障碍。重要的是，这些影响大多数都是可逆的，随着时间的流逝，症状几乎总是可以解决。
若发生脑水肿则属于最严重的神经毒性并发症，多数情况下是致命的。目前并没有治疗方法。
2020年5月，休斯敦MD安德森癌症中心的Loretta J. Nastoupil博士及其同事在Journal of Clinical Oncology杂志上在线发表了吉利德/Kite Pharma的Yescarta的真实世界数据，该研究回顾性收集了截至2018年9月30日在17家美国机构中接受了白细胞去除术以接受标准疗法 Axic -Cel治疗的复发/难治性LBCL患者的数据。
其中，在275名患者中，有69%的患者发生了神经毒性，31％的患者级别≥3。在死于非复发原因的12例（4.4％）患者中，有1例患者死于脑水肿，但所有其他神经系统不良事件均得到解决。
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另外，根据已公开的数据，其余两款上市的CAR-T细胞疗法，诺华的Kymriah和吉利德/Kite Pharma的Tecartus都发生过一定程度的神经毒性事件。
神经毒性的相关预防策略
斯坦福大学医学院的研究人员研究发现内皮细胞并且对血脑屏障完整性至关重要的壁细胞表达CD19。CD19在脑中的表达开始于发育的早期，伴随着壁细胞谱系的出现，并在整个成年期贯穿大脑区域持续存在。
同时，小鼠壁细胞显示出较低水平的CD19表达，提示神经毒性的临床前动物模型的局限性。这些数据提示了CD19定向疗法中神经毒性的靶向机制，为临床上使用CAR-T细胞疗法治疗所带来的神经毒性提供了新的治疗策略。
2019年10月，Jazz Pharmaceuticals开展了一项探索性II期临床试验，对接受Yescarta治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者进行defibrotide(Defitelio)预防CAR-T细胞相关神经毒性的安全性和有效性。
另外，在CAR本身的结构上做文章也是改善CAR-T安全性的一种思路。
去年4月，发表在Nature Medicine的一项最新研究中，美国南加州大学(USC)、北京马力喏公司与北京大学的研究人员合作，设计了一种新型的CD19-BBz(86) CAR-T细胞。与常用的CD19-BBz(71)相比，用CD19-BBz(86)修饰的T细胞产生的细胞因子水平明显降低，并且表达的抗凋亡分子水平更高。作者报告说，尽管细胞因子产生减少，但CD19-BBz(86) CAR T细胞在体外和体内仍具有针对CD19阳性肿瘤细胞的强力细胞溶解活性。
I期临床试验显示，这种CAR-T细胞疗法在25名难治性B细胞淋巴瘤患者中没有观察到大于1级的CRS；在全部接受治疗的患者中均未观察到神经毒性。尽管该研究旨在考虑安全性而非有效性，但接受常用剂量的11名参与者中有6名完全缓解。
Humanigen公司正在评估GM-CSF抑制剂Lenzilumab用于CAR-T不良反应的预防。2019年5月，该公司在Blood杂志上发表了题为“CAR-T Cell Neurotoxicity: Hope is on the Horizon(CAR-T细胞神经毒性: 希望就在眼前)”的文章，重点介绍了CAR-T诱导神经毒性和细胞因子释放综合征(CRS)的病理生理学，并确定了粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)中和作为一种有可能同时改善CAR-T的安全性和有效性的策略。
GM-CSF是CAR-T细胞在与肿瘤接触后产生的，其作为CAR-T细胞特异性免疫反应与髓系细胞(myeloid lineage cells)产生的靶外炎症级联之间的通信管道。一方面，GM-CSF是导致NT和CRS的炎性细胞因子级联反应的关键上游触发因子。另一方面，GM-CSF还直接作用于髓系细胞，促进髓系来源抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的增殖和运输，这些细胞已被证明能抑制T细胞增殖和效应功能。
因此，中和GM-CSF是一种可能打破正在开发中的新型下一代CAR-T构建体的功效/毒性联系的新方法。
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参考资料：
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