浅聊那些降低CAR-T细胞生产成本的方向丨医麦猛爆料
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2020年10月7日/医麦客新闻 eMedClub News/--自今年7月，FDA又批准了吉利德另一款CD19 CAR-T产品Tecartus，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者以来，已有三款CAR-T产品成功商业化。
至今，CAR-T细胞治疗已经成为一个成功的，且经过市场认证的治疗手段，是一个具有潜力市场的医学治疗领域，挽救了许多生命垂危的患者。
但是一直与赞誉同在的，是对CAR-T细胞治疗价格的担忧，尤其在国内，复星凯特和药明巨诺先后提交CAR-T细胞产品的上市申请，均又被纳入优先审评后，患者群体以及业内人士所关注的方向都在向CAR-T产品的价格侧重。
以诺华的CD19 CAR-T产品Kymriah为例，Kymriah在美国定价为47.5万美元（折合人民币约322万元）；在日本定价为3300万日元（折合人民币约212万元，31.3万美元）。吉利德/Kite的Yescarta在美国定价为37.3万美元，折合人民币约252万元。
按照这个定价，估计CAR-T产品在中国的定价也在百万级别，但是考虑到中国庞大的人口基数，患者群体更广泛，CAR-T公司在进入中国市场的时候也许会适当下调价格也不一定。
但事实上，数百万的一次疗程是限制了患者受益的障碍之一。然而造成这个价位的很大原因是目前CAR-T细胞（已经商业化）生产制备的局限性，因此为了使得更多患者能够受益，科研人员也在努力探索更多的策略，试图从各个方面降低CAR-T细胞的成本。
同种异体策略
目前所有已经获批上市，以及在等待审核上市的CAR-T产品都属于自体CAR-T，一名患者一个批次，甚至多个批次，这背后是无数员工的心血以及设备耗材的使用，这种个性化的属性是其成本无法降低的一大关键。
除了价格问题，个性化的疗法还存在一点就是时间成本，CAR-T细胞制备所需的时间是两周左右，Yescarta需要16-18天，诺华的Kymriah为22-29天；而现货CAR-T产品有望实现即时给药。
当然现在还有公司/机构开发了可以快速制备的CAR-T细胞产品，包括宾大的研究团队、国内的亘喜公司等等，这里就不一一举例，如果感兴趣的话，小编再仔细的掰扯掰扯。
既然个性化的产品价格难以下降，那么就开发出通用的CAR-T产品，也就是同种异体策略，也被称为现货CAR-T产品。当然，同是现货CAR-T产品，其来源也稍微有所不同，这里小编就举两个比较有名的公司以及CAR-T候选产品给大家。
Allogene公司是同种异体CAR-T产品的先驱之一，其候选产品ALLO-501是一款来自健康供体的、TCRα恒定基因和CD52基因被破坏的、CD19 CAR-T细胞产品，其中TCRα恒定基因被破坏可以减少移植物抗宿主病（GvHD）风险，CD52基因被破坏以允许使用CD52单抗ALLO-647联用，用于选择性和延长宿主的淋巴细胞清除。
▲ ALLO-501
在ASCO 2020上，Allogene公布了其候选产品ALLO-501的早期试验数据，数据显示：没有观察到剂量限制性毒性或移植物抗宿主病（GvHD），ALLO-501具有可控制的安全性；总缓解率(ORR)为78%（7/9），有3个完全缓解(CR)和4个部分缓解(PR)。
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但同时对于同种异体策略，人们也有一定的担忧。尤其是Cellectis公司的试验搁置事件加剧了人们对于“现货”CAR-T产品的安全性问题的重视。Cellectis来源于健康供体的T细胞的现货CS1 CAR-T候选产品UCARTCS1A的临床研究中，一名患者接受接受了2级剂量（DL2）（据报道为300万个细胞）的UCARTCS1A治疗后，经历了等级未公开的CRS并在第25天死于心脏骤停。该试验被FDA喊停。
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来源于iPSC细胞衍生的T细胞
Fate Therapeutics是开发iPSC细胞衍生的细胞疗法的领先公司之一，2020年7月9日，Fate公司宣布，FDA批准首个iPSC来源的同种异体CAR-T细胞疗法FT819的IND申请，用于治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。
▲ FT819
非病毒递送系统
目前大多数CAR-T产品都是基于病毒载体开发的，病毒是一类能对人体细胞及其它动物细胞进行有效感染的微生物，由于其具有良好的基因递送效能，故而被改造成递送工具。
然而与巨大的制造需求形成鲜明对比的是，生产病毒载体的制造过程复杂、成本非常昂贵且受到高度调节，病毒载体已经成为整个行业的痛点，同时也是造成CAR-T细胞成本不低的原因。
来自加拿大国家研究委员会人类健康治疗研究中心的科学家们在 Cell & Gene Therapy Insights 上发表的文章中指出，稳健且经济的病毒载体生产是细胞和基因治疗商品化的核心挑战之一。
除了病毒载体本身的制造生产问题之外，不得不承认的是基于病毒载体制备的CAR-T细胞涉及众多的生产和质量控制步骤，也是成本降不下来的因素之一。
除了改进病毒载体的生产技术以外，摆脱病毒载体的限制就是另外一个降低CAR-T成本的方向了。
加上非病毒载体系统的生产工艺更加简单、容易进行质量控制。同时在存储上面来说，非病毒载体所使用的质粒DNA或mRNA稳定性更高，存储的要求也比病毒载体系统的RNA病毒更低，有效期更长。生产简化后的成本优势凸显。
目前，国内外有三种比较著名的非病毒递送系统以制备CAR-T产品：piggyBac非病毒载体（PB转座子）、Sleeping Beauty非病毒载体（SB转座子）和mRNA载体。
Poseida Therapeutics 上海细胞治疗集团
睡美人Sleeping Beauty转座系统
Ziopharm Oncology Precigen
mRNA转导技术
利用mRNA(信使RNA)来设计T细胞，使其表达针对癌细胞的CAR。区别于传统的CAR疗法，这种CAR疗法提供瞬时表达，无需病毒载体或细胞扩增，能够快速制造并及时回输到患者体内。
Carl June团队
nvGT CAR-T™技术
国内，西安桑尼赛尔生物医药也开发了nvGT CAR-T™，nvGT CAR-T™是一种非病毒定点整合CAR-T技术（Non-viral Genome Targeting CAR-T, 简称nvGT CAR-T™）。同时也是西安桑尼赛尔独有的专利技术平台。
nvGT CAR-T™能够通过非病毒载体递送系统，利用CRISPR-Cas9基因编辑技术将CAR基因定点整合至T细胞特定基因组位点制备CAR-T。
西安桑尼赛尔表示，目前正在该技术平台开发自体CAR-T细胞产品，在将来也用于开发其他肿瘤适应症的产品以及通用CAR-T的开发。
其它方面
在目前CAR-T细胞生产制备过程中，很多步骤需要人工参与，这些人员的费用也是CAR-T细胞成本中重要的一环，如果能在CAR-T细胞生产过程中实现全自动化，不仅省下了人工费用的支出，还可以实现更标准化的生产过程，更符合GMP标准，避免手工工艺产生的某些问题，例如细胞损耗等。
生物制剂的全自动化生产国内外都有公司在研究发展，并且已经取得不错的成果，对此感兴趣的同学可以报名参加医麦客即将于11月份举办的2020 BPID生物药产业发展大会，大会邀请了业内著名专家为大家分享更多的精彩内容！
还有一个环节也是较为关键的，就是冷链运输，CAR-T细胞作为一种活着的药物，其要求的储存运输环境也较为苛刻。对于CAR-T运输，国外两家CAR-T商业化公司都是交给冷链物流公司Cryoport来实现。
同时，为了应对细胞与基因疗法越来越火热的市场，Cryoport花费4900万欧元（约5785万美元，约合4亿人民币）收购了温控物流解决方案公司CRYOPDP，以及与Chart Industries签署协议买下MVE Biological Solutions。
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在这里小编就不在举例国内的冷链物流公司了，正文到此差不多结束了，当然目前CAR-T细胞产业和已经形成规模化的抗体等领域还存在一定的距离，但是相信在各大企业/机构竞速研发生产的背景下，CAR-T细胞有望迎来全面开花的一天，那么如何降低CAR-T细胞的生产成本也成为重要的一个研究方向。
在2020 BPID生物药产业发展大会上，主办方拟邀请业内著名专家现场分享CAR-T全自动工艺制备的意义、前景和风险控制，共同探讨国内CAR-T细胞的未来发展方向，尤其在国内越来越多款CAR-T细胞产品进入上市审批队列之后，国内的CAR-T未来该如何发展？
参考资料：
★CAR-T开发持续火热，生产工艺的优化进一步释放其应用潜力丨医麦新观察
★干细胞潜力无限！治疗神经系统疾病最有希望的疗法丨医麦新观察