罕见病迎来新的里程碑！Spark完成AAV基因治疗完成首例患者给药丨医麦猛爆料
2021年2月3日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日（2021年2月1日），罗氏子公司Spark Therapeutics宣布其AAV基因疗法SPK-3006治疗晚发性庞贝氏病（LOPD）的1/2期临床试验——RESOLUTE，已启动首例患者给药。
SPK-3006是一种肝靶向的AAV试验性基因疗法，用于治疗LOPD。SPK-3006的设计旨在产生一种由肝脏产生的修饰酶（可分泌的GAA），这可能会持续产生血浆GAA，可有助于肌肉组织更好的摄入、有效清除糖原以及恢复肌肉力量。
该基因疗法整合了非营利组织Genethon的设计并获得其技术授权。Spark Therapeutics拥有SPK-3006的全球商业化权利。此外，SPK-3006也在临床前体内概念验证中获得了积极的数据。
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庞贝氏病（LOPD）是一种罕见的代谢性疾病，由产生酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）的基因突变引起的，糖原在某些器官和组织，特别是肌肉中的积累削弱了它们的功能，其中骨骼肌细胞（包括用于呼吸的细胞）和心脏细胞受其影响最大。
RESOLUTE试验（NCT04093349）是一项开放标签、序贯组、剂量递增的1/2期基因转移研究，旨在评估SPK-3006单次静脉输注在接受酶替代疗法（ERT）的中度LOPD成人患者中的安全性、耐受性和有效性。该研究预计将招募约20名受试者接受试验性基因治疗。
Spark Therapeutics首席医学官Gallia G. Levy博士表示：“RESOLUTE试验的首例患者给药是一个重要的里程碑，这是为庞贝氏病患者带来创新基因治疗的第一步。随着1/2期研究患者招募的推进，我们对LOPD社区的持续合作深表赞赏。”
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Spark公司强大的AAV管线
Spark Therapeutics致力于通过发展潜在的一次性基因疗法减轻遗传疾病，改善患者的生活。该公司于2015年纳斯达克上市，拥有FDA批准的首个基因治疗药物，是基因治疗行业的先行者。
Spark的研发管线均基于其开发的AAV技术平台，针对遗传性视网膜疾病（IRD）、肝脏介导的疾病、神经退行性疾病的治疗。肝脏介导的疾病方面，除治疗LOPD的SPK-3006外，Spark公司还有多个基于AAV的血友病候选基因疗法项目。
▲ 图片来源：sparktx.com
➤ SPK-9001
Pfizer/Spark目前一款针对B型血友病基因疗法SPK-9001候选药物目前处在3期阶段，该临床试验共招募了110名18-64岁的男性患者。SPK-9001由具有肝特异性向性的生物工程衣壳AAV2（Spark100），肝特异性启动子和密码子优化的FIX-Padua转基因组成。现在的SPK-9001已对AAV载体经过了优化，同时也对搭载的FIX基因进行了优化。
➤ SPK-8011
➤ SPK-8016
SPK-8016同样是Spark公司开发的一款基于AAV载体表达凝血因子VIII的基因疗法。目前，Spark Therapeutics正在招募30名重度A型血友病患者（血液中含有或不含有VIII因子抑制剂的患者）进行1/2期、多中心、开放标签和非随机两部分临床试验。
已获批上市的AAV基因疗法
腺相关病毒（AAV）最早是在20世纪60年代中期从实验室腺病毒（AdV）制剂中发现的，并且很快就在人体组织中发现。AAV具有无致病性、高效的长期基因表达、易于基因操作以及免疫反应低（或在许多情况下缺乏）的特点，这一系列特性使其成为基因递送的重要工具。
目前，三款以重组AAV为载体的基因治疗药物已经获批上市，它们是uniQure公司开发的Glybera（AAV1），SparkTherapeutics公司开发的Luxturna（AAV2）和诺华公司开发的Zolgensma（AAV9）。
Glybera是基于重组AAV1平台递送表达编码脂蛋白脂肪酶（LPL）的转基因，用于治疗遗传性脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）。在审批通过的药物中，uniQure的Glybera率先于2012年在欧洲获得有条件批准。但由于高达100万欧元的药物过于昂贵，销售情况堪忧，且监管机构对于售后的要求严格，Glybera最终黯然退市。
不过，Luxturna和Zolgensma随着时间的推移，已经逐渐向更多的国家/地区布局，为更多的患者提供新的治疗希望。Luxturna在去年10月成功登陆加拿大，治疗了八岁患儿的色素性视网膜炎，据悉，加拿大正在对该药物进行评估是否纳入医保。去年12月，Zolgensma也在加拿大获批上市，成为加拿大卫生部批准的唯一一个治疗SMA1的基因疗法。
Luxturna使用AAV2平台来递送正常RPE65基因。Luxturna也是全球首款体内基因治疗药物，于2017年获得美国FDA批准上市，用于治疗Leber先天性黑蒙2型（LCA2）的患者，这是一种由RPE65基因突变引起的遗传性视网膜疾病（IRD），导致出生时视力严重受损，然后缓慢进行性视网膜光感受器变性。
Zolgensma使用了非复制型AAV9（scAAV9）作为人SMN基因功能性拷贝的递送载体，旨在通过提供人类SMN基因的功能副本，采用单次静脉注射持续的SMN蛋白表达来阻止疾病的进展，从而解决脊髓性肌萎缩症（SMA）的遗传根源。Zolgensma于2019年5月获得了FDA批准；随后，Zolgensma也获得了欧洲、日本和其他国家/地区监管部门的销售许可。
基因疗法已是获得业界广泛关注的创新治疗平台。而作为递送转基因的有力手段，AAV载体平台的发展也已进入快车道，不断优化和突破的同时，也将为更多的患者带来希望。
参考资料：
1.https://sparktx.com/press_releases/first-patient-dosed-pompe/