AACR丨两款癌症疫苗公布临床前数据，展现强大的抗肿瘤效益
2022年4月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Immunomic Therapeutics（ITI）宣布将在2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上，展示基于其研究性核酸疫苗平台UNITE™开发的两款疫苗，包括用于治疗默克尔细胞癌（针对默克尔细胞多瘤病毒的大T抗原）的ITI-3000和Her2/Neu-LAMP DNA疫苗，这两者都能将肿瘤相关抗原与溶酶体相关膜蛋白1（LAMP-1）融合。这种专有的溶酶体靶向技术可增强抗原呈递和平衡的T细胞反应。
UNITE全称UNiversal Intracellular Targeted Expression，即通用细胞内靶向表达平台。UNITE可以产生许多抗肿瘤效应，包括CD4+记忆性细胞、细胞因子的产生和强大的抗体反应。这些因素目前在肿瘤免疫治疗领域受到高度关注。
最为重要的是，与传统疫苗不同，UNITE的溶酶体靶向机制侧重于增强抗原向CD4+ T细胞的呈递并产生Th1型CD4+ T细胞反应（其他平台中缺少这一点）。除此之外，UNITE平台还可诱导广泛的免疫反应，并诱导增强的CD8+ T细胞反应。
▲ UNITE平台的作用机制（图片来源：Immunomic）
在肿瘤治疗领域，UNITE疫苗是一种“多管齐下”的方法，旨在能够对各类肿瘤抗原产生免疫反应，包括病毒抗原（HPV、多瘤病毒、巨细胞病毒等）、肿瘤抗原、新抗原、治疗抗体等。
海报内容简介
标题：LAMP1靶向默克尔细胞多瘤病毒的大T抗原，激发出有效的CD4+ T细胞反应、肿瘤抑制，并为首次人体试验提供了理论依据
默克尔细胞癌（MCC）是一种罕见的高度侵袭性的神经内分泌皮肤癌，大多数MCC与默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）感染有关。MCPyV整合到宿主基因组中，导致一种截断形式的病毒大T抗原（LT）在感染细胞中表达，并使LT成为治疗性癌症疫苗的一个有吸引力的靶点。本报告展示了一种癌症疫苗的临床前小鼠研究结果，该疫苗可促进对MCPγV-LT的有效的抗原特异性CD4 T细胞反映。
为了激活体内的抗原特异性CD4 T细胞，研究人员利用UNITE平台将肿瘤相关抗原与LAMP1融合。并将编码一种MCPγV-LT的突变形式以减少其致癌特性的LTS220A引入UNITE平台。用40µg的ITI-3000或对照载体经皮内注射和电穿孔接种小鼠，将稳定转导表达LTS220A （B16-LT）的B16F10黑色素瘤细胞系注射于右侧皮下。
接种LTS220A-UNITE（ITI-3000）诱导产生的抗原特异性CD4 Th1细胞，在预防和治疗环境中均与延迟肿瘤生长和提高生存率有关。这种作用依赖于CD4 T细胞产生IFNγ（干扰素γ）的能力，提示了ITI-3000可能的作用机制。此外，ITI-3000诱导了肿瘤微环境的改变，包括CD4和CD8 T细胞数量增加、骨髓细胞频率降低以及促炎细胞因子产生增加。
标题：通过UNITE平台利用可溶性CD40L增强Her2-LAMP DNA疫苗的抗肿瘤疗效
本报告展示了一种HER2/Neu-LAMP DNA疫苗的临床前小鼠研究结果，该疫苗包括一个双链DNA构建，其中肿瘤抗原（HER2）融合LAMP-1和sCD40L分别表达。CD40配体（CD40L；CD154）是一种跨膜蛋白，表达于活化的T细胞表面，尤其是CD4 T细胞表面，刺激CD40依赖的抗原提呈细胞（antigen-presenting cell, APCs）激活，从而增强T细胞和抗体反应。
为了诱导细胞和体液反应，研究人员使用了专有的UNITE -VAX平台，该平台利用表达TAAs的质粒DNA和LAMP将TAAs递到MHC II细胞间室，从而可能增强抗体生成和CD4+ T细胞反应。用20µg的对照载体、HER2-LAMP或bicstronic -HER2-LAMP- sCD40L皮内注射小鼠。
接种HER2-LAMP-sCD40L可在转染HER2-LAMP-sCD40L的293T细胞的上清液中检测到可溶性CD40L：这种可溶性CD40L可增强疫苗的免疫原性。该HER2-LAMP-sCD40L DNA疫苗引发了强烈的HER2特异性细胞和体液反应；值得注意的是，与CD8 T细胞相比，CD4 T细胞升高，说明sCD40L在体内优先作用于CD4 T细胞。HER2-LAMP-sCD40L DNA疫苗在小鼠乳腺肿瘤模型中显示出显著的抗肿瘤作用。
癌症疫苗旨在为癌症患者提供一种更有针对性、更温和的癌症治疗方法，大量研究证实了癌症疫苗的可行性，相信未来随着更多临床研究实验的开展跟进，癌症疫苗将会在癌症治疗方面发挥重要作用。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/immunomic-therapeutics-reports-preclinical-data-on-its-mcp%ce%b3v-lt-and-her2-neu-dna-vaccines-at-the-american-association-for-cancer-research-aacr-annual-meeting-2022/
2.https://www.immunomix.com/pipeline/
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