跟着吴一龙教授学习：众多肺癌靶向药的用药顺序

不久前，吴一龙教授在第十五届全国肺癌大会上总结了肺癌常用的靶向药的用药方案和用药顺序，包括总结了各个类型的肺癌在一线、二线、三线治疗方案的选择。

目前的肺癌治疗主要包括以下3种模式：

根据有无基因突变筛选出适合进行靶向治疗的患者；

根据已有的研究结果选择一线、二线及三线治疗；

对于突变阴性的患者，则筛选其PD-L1状态以明确是否可行免疫治疗。

注解：TKI，酪氨酸激酶抑制剂；AZD9291，奥希替尼；alectinib，2代ALK-TKI艾乐替尼；

PD-L1，程序性死亡受体配体-1；

Pembrolizumab，程序性死亡受体-1（PD-1）单抗；

Atezolizumab，PD-L1单抗；

Pem，培美曲塞；

cis，顺铂；

Tax，紫杉醇；

carbo，卡铂；

Bev，贝伐珠单抗nivolumab，PD-1单抗。

一线治疗的四类方案：

1. 有基因突变的：首选靶向治疗（TKI）

2. PDL-1高表达（>50%）的：免疫疗法PD-1（pembrolizumab--K药）

3. 非鳞癌患者：

PD-1（K药）联合化疗（培美曲塞、顺铂）

化疗（紫杉醇、卡铂、贝伐珠单抗）

4. 鳞癌：双药化疗

一线维持治疗的四类方案：

1. 有基因突变的：首选靶向治疗（TKI）

2. PDL-1高表达（>50%）的：免疫疗法PD-1（pembrolizumab--K药）

3. 非鳞癌：贝伐珠单抗、pembrolizumab（K药）

4. 鳞癌：双药化疗

二线治疗的三类方案

1.有基因突变的

对于EGFR靶点突变，但一代TKI耐药后，有T790M突变的患者，可以选择三代TKI：AZD9291（泰瑞沙）

对于ALK靶点突变，一代TKI耐药，又有脑转移，可选择ALK二代TKI：alectinib（艾乐替尼）

2.双药化疗

3.免疫疗法：T药、O药（如果PD-1呈阳性，可使用K药）

三线治疗的方案

单药化疗

随着越来越多药物的出现，在携带突变肺癌患者的治疗中，面对市场上众多的靶向药物，如何利用这些药物制定出最佳方案，是所有临床医生面临的共同挑战，也成为研究领域的一大热点。

目前已有多项研究头对头比较了EGFR-TKI一线治疗的疗效：

1.一代EGFR-TKI 吉非替尼（gefitinib）与我国原创药物埃克替尼（Icotinib）在ICOGEN 研究中疗效相当；

2.吉非替尼与另一个一代药物厄洛替尼（erlotinib）在CTONG0901、WJOG5109L研究中亦不相上下；

3.二代的达克替尼（dacomitinib）与厄洛替尼相比未出现显著差异，但在筛选人群入组的ARCHER1050研究中，dacomitinib展现出了生存优势；

4.在LUX-LUBF7研究中，另一个二代EGFR-TKI药物阿法替尼亦优于吉非替尼。

5.吉非替尼与三代EGFR-TKI药物奥希替尼（AZD9291）的FLAURA研究提示，三代的奥希替尼显著更优。

随着研究的不断开展，新的知识也不断涌现。针对EGFR突变的不同类型，不同的EGFR-TKI的疗效也各不相同。

亚型众多的EGFR突变的治疗，可以向ALK突变的治疗学习，根据突变选择敏感的TKI，出现另一突变后，再据此选择另一个TKI，如此类推，具有目的性地用药，来实现治疗目的。

对现有药物的应用进行细化，结合现有资料，用药顺序和用药策略可总结如下：

对于EGFR突变亚型为DEL19及21 L858R的患者：

◆一线治疗可选用阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，dacomitinib的一线治疗地位需等待监管机构的审批上市；

◆对于二线治疗，T790M阳性，选择奥希替尼；T790M阴性，选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗；

◆三线治疗方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

对于罕见或双突变的患者

◆一线治疗可选用阿法替尼，其中20外显子插入FQEA的患者，一线治疗可选择厄洛替尼或吉非替尼；

◆对于二线治疗，T790M阳性，选择奥希替尼；T790M阴性，选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗；

◆三线治疗方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

对于脑转移患者

◆一线选择埃克替尼或厄洛替尼；

◆对于二线治疗，T790M阳性，选择奥希替尼；T790M阴性，选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗；

◆三线治疗方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

对于T790M 突变患者

◆一线选择奥希替尼；

◆二线采用双药化疗 ± 贝伐珠单抗；

◆三线方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

对于20外显子插入（除外A763-Y764插入FQEA）患者

◆一线选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗，或参与临床试验；

◆二线方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

（注：以上内容为广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授在第十五届全国肺癌大会上的部分发言，文中图片来自于吴一龙教授现场PPT照片）

结语：

EGFR-TKI显著改善了晚期肺癌的疗效，引领肺癌治疗进入精准治疗时代。

然而，经过大约1年的无进展生存期（PFS），EGFR-TKI发生继发耐药。耐药机制有多种，个体化分子耐药病例也越来越多，如何让这些病例成为高级别的证据。是现行肺癌治疗所面临的挑战。

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