时隔50年，精神分裂症患者有望迎来首个新疗法 「行业时讯」

精神分裂症目前的标准疗法是通过阻断多巴胺受体这一机制来实现，然而许多抗精神病药物的副作用很大。这些副作用严重影响患者的日常生活和工作。

近日，一项3期临床试验公布了新型药物KarXT(Xanomeline-Trospium)治疗成人精神分裂症的阳性数据。

包括250多名精神分裂症患者在内的3期 EMERGENT-2试验的结果显示，与接受安慰剂的同组患者相比，接受5周KarXT治疗的患者，阳性和阴性综合征量表(PANSS)总分显著降低9分以上。改善从第2周即开始。

随着阳性和阴性症状的显著减少，结果表明该药物具有良好的耐受性，治疗-突发不良事件(TEAEs)主要为轻至中度和短暂性。即将到来的EMERGENT-3研究将有“欧洲成分”，并且“预计最有可能在2023年第一季度公布”。

新颖的化合物

KarXT（Xanomeline-Trospium）是由Karuna研发的口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂。由xanomeline和rospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用，将二者的效果和副作用达到了平衡。

通过刺激刺激毒蕈碱受体M1和M4受体，受体激动剂xanomeline可缓解阴性症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。Xanomeline的弱点是其外周胆碱能副作用，导致该药物耐受性差。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，仅作用于外周神经，不会进入中枢神经系统，因此不会干扰中枢神经系统内xanomeline的正常工作。由于trospium chloride具有较长的半衰期，它能够全程抑制外周神经中的xanomeline的作用。值得一提的是，这两种药物经不同的肝脏酶代谢，意味着药物间的相互作用可能更少。

此前的一项2期试验将该药与安慰剂在近200名患者中进行了比较，结果显示该药显著减轻了精神病症状，因此进入了目前的3期试验。

短暂的不良事件

目前的试验包括252名年龄在18-65岁(平均年龄45岁)的患者，他们被证实患有精神分裂症，最近经历了精神病症状的恶化，需要住院治疗。四分之三的参与者是男性，黑人的比例也差不多，大约四分之一是白人。

在2周筛查期后，所有患者以1:1的比例被随机分配，分别接受Xanomine-Trospium或安慰剂。Xanomeline和Trospium从每日2次的50mg/20mg滴定至每日2次的125mg/30mg，共治疗5周。对那些至少接受过一剂研究药物的患者进行了有效性和安全性分析。

在治疗期结束时，与安慰剂相比，Xanomine-Trospium与PANSS总分显著降低9.6分相关；积极治疗组的评分下降了21.2分，而安慰剂组下降了11.6分(P<.0001)。

PANSS总分在第2周开始显著改善(P<.05)，并在整个研究过程中持续增加。

与安慰剂相比，Xanomine-Trospium组PANSS阳性评分显著降低(P<.0001)，PANSS阴性评分降低(P<.01)和PANSS Marder阴性评分降低(P<.01)。

虽然75.4%接受了Xanomamine-Trospium的患者出现了TEAE，与安慰剂组的58.4%相比，很少有人出现严重的TEAE(两组仅为1.6%)。导致停药的TEAE在积极治疗组中为7.1%，在安慰剂组中为5.6%。试验的总停药率分别为25%和21%。

Xanomine-Trospium最常见的不良事件为便秘(21.4%)、消化不良(19.0%)、恶心(19.0%)、呕吐(14.3%)和头痛(13.5%)。

2021年11月，再鼎医药与Karuna Therapeutics就在大中华区开发、生产及商业化KarXT达成独家许可协议。Karuna计划在2023年中期向美国食品药品监督管理局提交KarXT的新药物申请。

若新疗法顺利获批，它将成为50年来首个治疗精神分裂症的新型药物，有望造福全球精神分裂症患者。除精神分裂症外，KarXT还在开发用于治疗其他精神和神经系统疾病的适应症，包括阿尔茨海默病。

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参考来源

'Amazing' Phase 3 Results for Novel Schizophrenia Combo Drug- Medscape - Oct 20, 2022.

Karuna官网

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