我们治疗难治性抑郁症的方法错了吗？——四分之一的患者可能患有认知型抑郁症。

要点

• 斯坦福大学的研究人员发现了一种新的重度抑郁症的认知生物类型。
• 该亚型的特点是记忆和注意力问题以及执行功能下降。
• 患有这种生物型的MDD患者往往对常规治疗反应不佳。
• 这种生物型可能影响超过四分之一的MDD患者。

根据最新版的《精神疾病诊断与统计手册》(DSM-5-TR)，重性抑郁症(MDD)有九种主要症状。诊断需要(除其他外)情绪低落或快感缺乏/兴趣减退，并且在相同的14天内至少出现以下症状中的五种：

• 食欲严重下降或体重明显下降(一个月内体重下降5%或以上)
• 失眠或嗜睡
• 精神运动迟缓或躁动
• 疲劳或能量损失
• 深刻的空虚感、负罪感或无价值感
• 难以集中注意力或做决定

• 死亡或自杀的想法，包括计划自杀

症状应该在一天的大部分时间里出现，几乎每天都有，而且它们必须代表着与个体典型性格的背离。即使你不熟悉抑郁症发作的经历，也不熟悉诊断和治疗抑郁症的方法，有一件事应该是清楚的：症状有很多变化。这也让我们识别了多种抑郁症亚型。

令人惊讶的是，这种多样性并不总是转化为不同的治疗方案。换句话说，如果患者符合MDD的标准，那么临床医生通常会开抗抑郁药，如舍曲林或安非他酮，通常与心理治疗或其他非药物治疗方式相结合。如果这不起作用，他们可能会尝试其他方法。

这一观点最近受到了更频繁的挑战，2023年6月发表在《美国医学会杂志》上的一篇论文应该被视为一个警钟，这种一刀切的MDD概念是有严重缺陷的。

这篇论文的作者是斯坦福大学的一组研究人员，他们提出了一种独特的重性抑郁症亚型，这种亚型可能影响多达四分之一的抑郁症患者。它的特点是执行功能、言语记忆、持续注意力、决策速度、工作记忆甚至精神运动功能显著受损。更重要的是，这种亚型对标准药物治疗的反应要差得多，患有这种亚型的人往往会患上“难治性”抑郁症。

他们的抑郁症之所以对治疗无效，是不是因为传统的抗抑郁药「无法纠正」影响这些患者的明显的神经功能障碍?

理清异质性

根据斯坦福大学的研究，答案是肯定的。他们在对之前的一项随机临床试验进行了二次分析后得出了这一结论，试验是在2008年至2013年期间进行的，涉及1008名参与者。在这1008名参与者中，有96人随后进行了脑部扫描。然后，研究小组使用了一种聚类分析的机器学习方法，并确定了一组MDD患者，他们在执行功能和认知控制的反应抑制领域有明显的障碍，这转化为记忆力、注意力和自我控制方面的缺陷。

此外，有这种症状的患者表现出右背外侧前额叶皮层的激活减少，这是认知控制回路功能的核心。该亚组也有更严重的功能障碍、更严重的失眠和更严重的抑郁症状。

作者写道:“总的来说，我们的多模态研究结果表明，大约四分之一的抑郁症患者存在一种认知生物型，其特征是认知控制(执行功能和反应抑制)两个领域的显著障碍。”也许最重要的是，有证据表明，与其他MDD患者相比，使用艾司西酞普兰、舍曲林或文拉法辛治疗时，这种认知生物型的缓解率明显较低。

这一切都表明，只要导致认知障碍的潜在神经功能障碍没有得到解决，认知型抑郁症的患者就会继续与抑郁症作斗争。这也许可以部分解释为什么许多病人对传统的抗抑郁药没有反应，因为这些药物不是针对功能障碍的根源。

换句话说，抑郁症不会使患者感到精神迟钝或扰乱他们的睡眠。相反，认知控制回路的神经功能障碍——特别是背外侧前额叶皮层和某种程度上的背前扣带皮层引起的认知障碍，导致了抑郁症的症状。前额叶皮层是解决问题、创造性思维、任务转换和计划的关键，而前扣带皮层是动机、决策以及与边缘系统沟通进行情感处理的核心。

对于一小部分重性抑郁症患者(可能多达四分之一)来说，改善症状的第一步可能意味着改善认知和纠正认知控制回路中的功能障碍。作者指出，只有一种经美国食品和药物管理局(FDA)批准的抗抑郁药——沃替西汀(vortioxetine)显示出改善认知能力的希望。不幸的是，目前还不清楚它是通过什么机制起作用的。值得注意的是，这是一项单独的研究，并没有建议只使用一种药物(沃替西汀)，有必要对其他治疗方法进行进一步分析。

未来的发展方向

尽管我们很想治愈抑郁症，但这项研究提醒我们，重性抑郁症并不是一个简单的问题。它不像是一种感染，可以用一个疗程的抗生素来治疗。相反，重性抑郁症有许多病因和生物型，临床医生需要更好的诊断工具来识别它们。

我们对这些生物型及其神经相关性的了解越细致，就越能开发出针对这些靶标的治疗方法。随着这些治疗方法变得更加精确，它最终将帮助我们减轻患者的症状，并使他们有机会过上没有抑郁的生活。

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参考文献

Hack LM, Tozzi L, Zenteno S, et al. A Cognitive Biotype of Depression Linking Symptoms, Behavior Measures, Neural Circuits, and Differential Treatment Outcomes: A Prespecified Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2318411.

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