CAR-T细胞疗法在治疗血液肿瘤方面已取得了令人瞩目的成效，然而，CAR-T疗法存在一定的局限性，制约了其实体瘤方面的应用。 今天，在一项《Nature Biotechnology》杂志刊登的最新研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等研究机构的研究人员也许有一种替代T细胞疗法的方法来克服这些挑战。他们的研究表明对巨噬细胞（一种吞噬体内入侵者的免疫细胞）进行基因改造可能是开发有效治疗实体瘤的细胞疗法的关键。他们能够证实这些经基因改造后表达CAR的巨噬细胞（CAR-M）可以杀死实验室人类样品和小鼠模型中的肿瘤，并且延长其寿命。
实体瘤之所以难于被CAR-T疗法治疗，和实体瘤附近的微环境以及实体瘤的异质性有很大关系。实体瘤通过构建具有免疫抑制特性的肿瘤微环境，阻止免疫细胞向病灶的运输，以及T淋巴细胞对肿瘤的浸润。即使有些T淋巴细胞能够浸润实体瘤，它们的免疫反应还可能受到微环境中免疫抑制细胞或抑制因子的限制。而实体瘤的高度异质性则限制了靶向单一抗原的CAR-T疗法的疗效。 这项研究中的方法与CAR-T细胞疗法密切相关。在CAR-T细胞疗法中，从患者体内提取出的T细胞（另一种免疫细胞）经基因改造后表达CAR来对抗癌症。但是，这种新的方法具有一些关键差异。最重要的是，它以巨噬细胞为中心，巨噬细胞吞噬入侵的细胞，而不是像T细胞那样将其靶向破坏；T细胞更像是太空入侵者（Space Invaders）游戏，而巨噬细胞更像是吃豆人（Pac-Man）游戏。 巨噬细胞与T细胞的另一个主要区别在于它们是身体对病毒感染的第一反应者。从历史上看，这在试图对它们进行基因改造来攻击癌症方面提出了挑战，这是因为巨噬细胞不易被基因疗法和细胞疗法中使用的标准病毒载体转染。 此项试验中的研究团队使用基因工程技术对巨噬细胞进行了改造，它们不但表达了靶向HER2抗原的CAR，而且被激活分化成为促炎症的M1巨噬细胞类型。这样，这些CAR-M细胞不但能够靶向吞噬肿瘤细胞，而且能够通过分泌促炎症细胞因子，改变肿瘤附近的微环境，它们还能够将肿瘤抗原呈现给T细胞，激活T细胞对肿瘤的免疫反应，可谓“一箭三雕”。
研究人员表示，CAR-M细胞在发起攻击时也能够刺激免疫系统的其余部分，这可能为触发更强的免疫反应打开大门。 论文第一作者Michael Klichinsky博士说，“设法让人体的强大免疫系统的其余部分加入战斗中意味着所产生的影响比细胞疗法本身更大，因此我们的未来研究将包括努力更好地了解这种可能性，以及我们如何能够利用这一点来杀死癌症。”参考文献
1.Michael Klichinsky et al. Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nature Biotechnology, 2020.
2.CAR macrophages go beyond T cells to fight solid tumors
https://medicalxpress.com/news/2020-03-car-macrophages-cells-solid-tumors.html