新近批准的细胞治疗和基因疗法对（已经用尽所有其他治疗方案的）患者显示出令人印象深刻的效果。结合这些发现，加上对基础生物学的深入了解，正在促进生命科学行业内的巨大增长，越来越多的公司投资于此类解决方案以完善其市场供应链。
人类基因疗法通过改变基因序列或通过转录或转化过程中转移的遗传物质发挥作用。细胞治疗方法是将细胞转移到患者体内以治疗或治愈疾病，并以多种方式发挥作用。一些实例如，输血或从体内移除细胞的过程工艺，引入新基因或纠正有缺陷的基因，并将细胞重新引入体内。美国食品药品监督管理局(FDA) 已于 2020 年 1 月发布了一则指南，题为 "关于人类研究性基因疗法的新药研究（IND）申请的化学、生产和控制（CMC）建议”。该指南重点关注 SISPQ（安全、鉴别、规格、纯度和质量）、关键质量属性 (CQA) 以及风险管理流程在近年来开发的新细胞/基因治疗产品中的应用。FDA 的指南更新了先前发布的2008年关于人体细胞疗法 CMC 信息的建议，涵盖以下 CTD 模块：细胞和基因疗法（CGT）（又称ATMP或先进治疗药物）近年来取得了重大进展。目前，FDA已经批准了20多种细胞和基因疗法，并且还有更多正在接受FDA的批准程序。与所有的产品开发过程一样，风险管理是该过程的一个重要部分，本篇文章将介绍应用于CGT环境的风险和知识管理的考虑要点。应在药品的整个生命周期内对药品的各个方面采用基于风险的方法。开发和生产都应在成熟的制药质量体系下进行，以确保药品质量的充分性及一致性。在确定解决已识别风险的适当措施时，应优先考虑患者安全和药品质量；对患者的风险越大，应产生的工艺理解越多，转而会促进更高质量产品的开发。 最佳做法是采用质量源于设计 (QbD) 策略，收集大量数据以支持基于风险的决策。应遵循 ICH Q9 的原则来确定基于风险的方法，确保投入程度和文件记录与风险水平相适应。这些类型产品的开发人员应该充分考虑质量源于设计的方法，因为它是一种最有前景的方法，能够减轻复杂生产过程所带来的重大风险。开发一个良好受控的生产工艺应从一系列预先定义的质量特性开始，这些特性与药品的安全性和有效性相关，并且定义了该过程预计会产生什么。通常情况下，这些属性会汇总在目标产品质量概况（QTPP）中，QTPP是在早期开发阶段出现的动态文件。开发人员使用目标产品质量概况来生成一系列产品CQA。CQA被定义为“某种物理、化学、生物学或微生物学的性质或特性，应当有适当限度、范围或分布，以保证预期的产品质量。CGT产品的质量属性示例包括纯度、效价、鉴别和无菌性-对于工程组织，示例包括结构或机械性质。为了确定这些质量属性的关键性，开发人员应该对每个属性进行风险评估和相关的临床前或临床研究，以评估其对药品安全性和有效性的影响。可能发生变化并因此影响CQA的原料属性和生产工艺参数分别被称为关键物料属性（CMA）和关键工艺参数（CPP）。应监测并控制可能影响药品质量的具有变异性的重要属性、CMA和CPP，以确保工艺产生的药品具有预期的质量。每个确定的CMA和CPP对CQA的影响程度通常在基于风险的分析中进行初步评估，随后通过实验设计（DOE）研究进行评估。DOE研究筛选潜在的可变性并评估 CMA 和 CPP 对工艺中间体（如细胞、支架、载体）或最终产品的质量的影响。可以使用类似于为开发效价测定法所描述的方法来开发量化可变性对CQA的影响的测量方法。这些方法包括从发现的多组学平台收集的大量特征数据。通过工艺特征研究（应包括因果关系研究以关联输入和输出），在一开始可以为所识别的高风险领域定义具体的失效模式。在这种情况下，有一个广泛的主题范围，包括起始物料和原料、供应商、工艺设计以及整体操作。此外，FDA建议 CGT 生产商进行风险评估，以识别和评价可能使SARS-CoV-2（新冠病毒）通过CGT药品传播的因素，并实施适当的策略来降低风险。根据具体情况，评估应包括供体评估、细胞和/或组织源材料，以及某些可能影响病毒传播的生产过程，例如细胞扩增和病毒减少工序。该评估将考虑建立稳健的控制策略，涵盖从物料管理和应用、过程控制和分析策略的各个方面。控制策略应始终在整个生命周期内进行彻底的测试和修订，从临床研究阶段开始，一直延伸到持续确认阶段。风险评估要有明确的文件记录，风险评估的结论要有技术和科学数据的充分支持，这点至关重要。例如，风险评估可能需要包括对现有的洁净室工艺和微生物控制措施进行回顾，以防止或最大限度地减少污染。随着生产商对其CGT产品和生产工艺的了解越来越多，以及有关SARS-CoV-2的更多可用信息，生产商还应考虑重新回顾其风险评估。细胞治疗和基因疗法的药品开发要求，采用以风险管理原则设计的标准信息化应用能够符合现行的药品开发指南。这些指南为生命科学行业在风险管理方面提供强有力的参考，可以遵循并支持所有做出的决定，而这些决定具有坚实的科学依据。—END—
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