基于微生物组的疗法：应对关键开发挑战
本文节选自“Microbiome-Based Therapeutics: Negotiating Key Development Challenges”，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
近年来，基于微生物组的疗法取得了长足的发展，一些有希望的候选药物正在进入临床。这一进展的原因在于越来越多的证据表明，靶向和操纵微生物组可以改善人类健康并通过恢复健康的细菌种群来治疗超过25 种疾病。
人类微生物群包括一个多样化的微生物群落 - 有益的和有害的。根据遗传、环境影响、饮食和免疫功能等因素，它因人而异。微生物几乎在每个生物系统中都发挥着作用，帮助消化食物、产生某些维生素、调节免疫系统并提供抵抗感染的能力。但是病原体、抗生素、不健康的饮食、炎症和其它因素会破坏一个人的微生物组（生态失调）并引发疾病。人类微生物组、健康和疾病之间的复杂相互作用正不断被发现。
基于微生物组的疗法的临床研究侧重于操纵肠道中的细菌。该区域拥有人体内最丰富和多样化的微生物群落，它直接影响行为、免疫和新陈代谢。常驻肠道微生物群组成的显著变化与神经退行性、炎症和代谢疾病有关，这为微生物组治疗提供了潜在靶点。
在目前正在开发的基于微生物组的疗法中，益生菌疗法是最先进的。此类疗法向患者施用活微生物以恢复细菌共生。许多益生菌疗法正接近临床批准，它们的进展和微生物组与人类健康之间关系的证据表明，微生物组治疗市场具有高增长潜力。
应对挑战
尽管微生物组治疗领域前景广阔，但制造商在基于微生物组的疗法的临床开发和商业化方面面临三个关键挑战。
此类疗法通常缺乏可靠的安全性和有效性数据。一些医生同意微生物组会影响疾病病理学，而另一些医生则认为微生物组靶向疗法不应纳入治疗决策，因为它们缺乏支持其使用的经验证据。因此，很难让医学专家相信微生物组疗法的价值。其它利益相关者可能对这些疗法的新颖性、生产它们的领域的未表征性质以及通常是“同类首创”产品缺乏可比性持怀疑态度。要求提供更多数据来确认微生物组疗法的安全性和有效性可能会阻止药物开发商和制造商进入该领域。
基于微生物组的疗法的商业机会在很大程度上是不确定的。研究表明，此类产品可以解决广泛的、未满足的医疗需求。因此，很难预测医生将如何将它们应用到临床实践中，在开发采用者参考点极少的首个上市疗法方面存在重大风险。制药公司需要在这个尚未开发的市场中识别出高商业机会的领域，然后收集支持性市场数据以说服潜在客户。
微生物组领域的新颖性也可能限制医生和患者对此类产品及其治疗疾病的独特方法的认识。通常，这些利益相关者既不了解人类微生物组的复杂性，也不了解将微生物组靶向疗法彼此区分开来的因素。因此，制药公司必须教育他们的目标客户。在获得市场批准后，开发商还必须清楚地传达治疗的作用机制(MoA) 和价值主张，并确保沟通过程与客户需求保持一致，以支持采用。
微生物组疗法的广泛采用将取决于开发商和制造商有效应对这些挑战的能力。这将需要说服从患者到医生再到付款人的多个支持者，即此类疗法可以改善患者的治疗效果。
图 1：鼓励开发和采用基于微生物组的疗法的机会
鼓励采用
基于微生物组的疗法的开发商必须有条不紊地进入市场，以确立其产品的价值主张。这涉及六个关键步骤（图 1）。
评估商业机会：制药公司必须深入了解市场中的商业机会，并将精力集中在最佳前景上。开发商可以应用机会评估框架，该框架使用定义的指标来评估产品的潜在价值主张和临床效益的强度、目标患者群体的规模（基于特定的干预点）、医生和患者采用的概率、当前和未来的竞争强度水平，以及保险范围和报销的可能性。
制定令人信服的价值主张：一旦公司确定了具有最高商业潜力的机会，它就必须明确其产品的价值主张。该主张必须与目标客户未满足的需求保持一致，与尽可能多的利益相关者产生共鸣，并得到可用临床数据的支持。在新兴的微生物组市场中制定引人注目的价值主张对于推动摄入和利用已确定的商业前景至关重要。
开拓市场：药物开发商和制造商必须在产品上市前为其产品做好市场准备。这些工作包括建立对人类微生物组的广泛认识，提供其在疾病中作用的证据，描述为什么靶向微生物组是一种有效的治疗方法，并强调产品如何提供新的解决方案。为了建立对这些主题的基本理解，制药公司可能会考虑在当地市场通过传统和社交媒体开展教育活动，进行医生培训，并为不同的受众创建教育资源和支持材料。有效的沟通将有助于产生需求并支持基于微生物组的疗法进入市场。
建立差异化定位：鉴于人们对微生物组作为治疗靶点的兴趣日益增加，以及临床开发中正在取得进展的疗法的数量，开发商必须建立与竞争公司竞争的引人注目的定位。从战略上将产品与现有的护理标准治疗和未来的市场进入者区分开来，可以支持推出后的市场摄入。
生成必要的数据：鼓励推出后采用的另一个重要步骤是生成监管机构要求且医生、医疗保健提供者(HCP) 和付款人首选的安全性和有效性数据。制造商必须制定全面的证据生成策略，以指导数据收集超出正在进行的临床试验期间获得的数据。对此进行规划应首先确定可能削弱产品价值主张的数据差距（例如，患者结果和健康经济数据），然后专注于生成证实产品临床用途、价值主张和定位的数据。开发商必须以方便且经济的方式应用多项此类活动（例如，回顾性索赔分析和前瞻性图表研究），以确保生成的数据完全支持产品的价值主张。
向目标客户传达价值主张：在编制必要的临床数据后，制药公司应进行有针对性的营销和现场工作，将这些发现与产品的价值主张传达给客户。这可能包括提供医生和患者的评价，培训销售团队以处理医生提出的问题，创建常见问题(FAQ) 列表以分发给患者，以及开发付款人预算影响模型。应针对每个产品和利益相关者量身定制活动和材料，以确保有效且具有成本效益的目标定位以及产品价值主张与不同受众的强有力沟通。
活的生物治疗产品 (LBP)
4D pharma 使用活细菌（LBP）开发药物产品。迄今为止，该公司已将四种候选产品引入八项针对各种症状的临床试验，新的候选产品计划于2022 年开始临床试验。接着与其首席执行官DuncanPeyton 进行了交谈，以了解微生物组疗法的优势，以及对于准备将其商业化的公司来说所存在的挑战。
为什么你们公司专注于微生物组疗法？制药行业倾向于在人体外部寻找新药。直到最近，我们还没有研究过人体内部 - 或者询问为什么我们有微生物组以及它们的作用。我们的免疫系统旨在将事物排除在外，但我们的肠道中有2.5 kg的细菌。这些存在是有原因的，它们深刻地影响着生物功能。
我们最初对 LBP 感兴趣的部分理由是此类疗法显示出“干净”的安全性。大约2/3的候选药物未能获得监管部门的批准，主要是因为安全性和毒性问题。LBP 避免了此类担忧，有助于确保患者安全和临床成功。
4D pharma 开发了各种工具和理解，来识别调节特定疾病途径的细菌。我们的MicroRx 药物发现平台使我们能够评估特定细菌如何与宿主细胞和系统相互作用，就像传统制药公司研究小分子药物的作用机制一样。从这些见解中，我们可以识别出具有与所治疗目标疾病相关的活性细菌。
目前的文献表明，微生物组疗法难以制剂和递送。为什么会出现这种情况，你们公司是如何解决这个问题的？考虑到此类疗法的新颖性，可放大的GMP生产将成为该领域的障碍。LBP，活细菌细胞，本质上是比小分子药物更复杂的产品。它们的核心制造工艺 - 发酵、分离和冻干 - 并不是什么新鲜事。所需技能在于开发符合制药标准的可重复、可放大、商业上可行的工艺。4D pharma 专门开发单菌株 LBP，与包含多个菌株的“联合体”产品相比，它降低了复杂性。我们的药物也是由精心管理的细胞库生产的，而不是使用人类粪便供体材料。
当 4D pharma 成立时，很少有合同制造商能够处理我们感兴趣的菌株，因此我们决定将生产引入内部。这项投资正在获得回报，支持研发(R&D)，加速候选产品开发，赋予我们最终控制权，并产生公司无法通过外包生产获得的知识产权(IP) 和专有技术。
除了胃肠道疾病，LBP 还能治疗哪些其它疾病？我们的研究表明，LBP 可以治疗多种疾病，从癌症到自身免疫性疾病，甚至神经系统疾病。4D pharma 是第一家发布使用 LBP 治疗癌症的概念验证临床试验数据的公司，我们的MRx0518 与默克的 Keytruda（pembrolizumab）免疫检查点抑制剂相结合。从那时起，我们开始了第二次合作，将MRx0518与默克和辉瑞的 Bavencio (avelumab) 联合治疗尿路上皮癌，我们预计将在今年年底开始。我们还在研究MRx0518 结合放射治疗用于胰腺癌。
除了癌症，我们预计今年晚些时候我们将获得MRx-4DP0004 哮喘候选药物的第一个临床数据。如果成功，这种原理证明 - LBP 可以改变免疫系统以治疗远离肠道的疾病 - 会带来重要的机会。我们非常兴奋的一个领域是“肠-脑轴”。我们计划在 2022 年开始对两个新的帕金森病候选药物进行临床试验。
外部专家和例子
此类工作的战略执行可能需要主题专家的支持，他们了解如何推动创新技术的开发、商业化和采用。开发商还应该观察竞争对手实施的策略，评估这些策略的收益和风险，并将这些经验应用到他们的运营中。
例如，一家公司可能会考虑粪便微生物群移植(FMT) 的缺点，该移植用于治疗复发性艰难梭菌感染(rCDI)。FMT 包括从捐赠者的粪便中提取健康细菌并将它们直接转移给受感染的患者。尽管许多医疗中心都接受FMT 作为一种有效的治疗方法，但它未能获得美国食品和药物管理局(FDA) 的批准，并且数据显示该方法与患者现有的微生物组相互作用不佳，会在无意中引入了致病细菌。基于对微生物组的新的、更好的理解，制药公司可能能够强调他们的产品是替代的、风险更低的FMT 方法。
前进的道路
越来越多的证据表明，健康的微生物生态系统可以恢复器官和代谢系统的正常功能，这预示着基于微生物组的疗法的巨大前景和市场潜力。这种疗法可以实现有针对性的治疗，提高患者的生活质量，降低复发性感染的风险，并通过减少住院次数来降低医疗成本。此类治疗的成功采用取决于在整个临床开发和商业化过程中有效进行特定活动，以应对上述挑战。
研究性疗法的开发商应与监管机构就临床试验设计和监管途径保持合作讨论，以确保他们的候选产品保持在正轨上。密切沟通也将有助于防止商业化挑战，并使利益相关者 - 包括患者、医生、付款人、HCP和投资者 - 为这种新模式的疗法做好准备。强有力的监管支持将使有前景的基于微生物组的疗法（包括益生菌和潜在的治愈性疗法）能够在未来几年尽快到达需要它们的患者手中。
原文：A.Thomson, B.Carpenter, R.Broadnax, Microbiome-Based Therapeutics: Negotiating Key Development Challenges. BioProcess International, 2021.
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