基因治疗竞争动态：赢家通吃？
随着针对越来越多适应症的基因疗法的开发，它们的治疗前景会在未来几年进入市场时呈现出独特的竞争动态。具有治愈患者潜力的一次性治疗可以创造一种“赢者通吃”的动态，即同一适应症的第二个和后入局者的患者群体将大大减少，例如治疗耐受或不适当的患者部分。
治愈性基因疗法将在多大程度上创造出这种“赢者通吃”的动态，将取决于付款人、关键意见领袖(KOL) 和医生如何认为相似的基因疗法具有可比性。或者，什么时候针对某一适应症的疗法之间的差异变得足够大，以至于要求付款人同时支付两种产品，而不是选择首选产品？此外，基因治疗获批的时间和即将推出的产品数量也将影响付款人选择首选药物和选择的机会，这些患者一直在等待更好的治疗。在图 1中，我们提出了一个框架，说明时间、差异化和给定适应症的产品数量对付款人选择首选药物的可能性的影响。随后的讨论通过评估新基因疗法的技术、持久性和安全性的变化，为每种情况的竞争结果提供支持理由。
图 1：影响新基因疗法竞争结果的说明性场景。
哪些问题对产品差异化很重要？
载体技术
基因治疗中的遗传物质通过载体引入患者的细胞，最常见的是经过修饰的病毒载体。理想的病毒载体将是免疫沉默的，不会在患者体内引发免疫反应，并且可以有效地递送，专门针对适当的细胞或组织。这两个关键特征是互补的 -病毒载体的靶向能力越高，所需的治疗剂量越低，患者触发免疫反应的可能性就越小。特定适应症的目标基因和转基因产物的性状（如大小）将影响载体的选择。
持久性
基因疗法是否会在患者的整个生命周期中治愈，这一点还存在风险。这种关于持久性的不确定性不仅会影响商业化过程，而且如果患者需要重新给药以及随后出现进一步副作用（如免疫激活）的风险，也会引发安全性问题。一旦将病毒载体引入患者体内，患者的免疫系统就会产生抗体，这使得重复治疗或使用相同的病毒载体给药具有挑战性甚至不可能。新型基因疗法的持久性也是付款人关心的一个关键问题。即使对于捕获大量“赢家通吃”患者群体的疗法，也可能有一部分患者没有反应或没有持久治愈。鉴于这些疗法的价格相对较高，支付者面临额外治疗费用的风险，并且正在探索风险分担保证、支付选项（年金）和基于结果的协议方案，以减轻这些风险。
安全性
基因疗法引发了围绕免疫触发载体的安全问题，以及由病毒载体引起的一般免疫毒性、产品中的杂质以及转基因产品的影响。背根神经节(DRG) 毒性也是直接注入脊髓液的基因疗法的一个问题；未来的治疗将需要解决这些关于毒性和相关发病率的问题。从制造的高标准到患者的短期和长期不良反应，一般安全性是基因治疗商业化的一个日益关注的问题。例如，在美国，FDA已开始要求公司在提交监管审批的文件中包含风险缓解策略，并由于临床开发中基因疗法数量的增加而提高了制造和生产质量的标准。
基因治疗差异化如何因治疗领域而异？
在考虑与基因治疗差异化相关的问题时，细微的差别在特定适应症中会变得更明显（参见图 2）。大多数基因疗法正在罕见病和肿瘤领域中开发。由单基因突变引起或与单基因突变相关的适应症是基因治疗的理想候选目标，因为它是由单个基因内的突变或错误引起的，可以将其作为治疗的靶点。本节评估正在开发基因疗法的四种特定单基因罕见疾病的差异化机会：杜氏肌营养不良症(DMD)、血友病 A、血友病 B 和遗传性视网膜疾病(IRD)。
图 2：按适应症区分的影响产品差异化的基因治疗特征。
杜氏肌营养不良症 (DMD)
DMD 是最常见的儿童期肌营养不良症。这种疾病几乎只影响男性，症状往往出现在 3至 5 岁之间。DMD 的出生患病率估计为每3,500 名活产男性中有 1 人。目前尚无 DMD 治愈方法，但有 3种经 FDA 批准的非-基因治疗药物：Emflaza（PTC Therapeutics）、Exondys51（SareptaTherapeutics）和 Vyondys 53（Sarepta Therapeutics）。目前的非基因治疗 DMD 治疗集中在管理疾病的症状和相关并发症。DMD的护理标准是糖皮质激素，但它只会减缓疾病进展。
DMD 基因有79 个外显子，是人类基因组中最大的基因。基因突变导致一个或多个外显子缺失，导致肌营养不良蛋白缺失。然而，由于抗肌萎缩蛋白基因的大小很大，用于DMD 基因治疗的病毒载体只能递送该基因的迷你或微型版本，这些基因被选择用于包含该基因的重要功能方面。这可能会造成针对DMD的基因疗法的异质性以及确定给定迷你或微型基因将提供有效治疗的正确患者群体的挑战。
Pfizer、SareptaTherapeutics、Astellas GeneTherapies 和 Regenex Bio 等制造商有处于不同阶段（从研究项目到3 期试验）的至少13 种 DMD 基因疗法正在开发当中（见图 3）。大多数正在开发的基因疗法使用不同的腺相关病毒(AAV) 载体，并具有不同版本的迷你或微型肌营养不良蛋白基因。一些制造商，例如Sarepta Therapeutics，正在开发DMD 的多种基因疗法。
DMD 是一种针对不同DMD 患者亚群可能出现多种基因疗法的疾病。在这种情况下，不太可能形成“赢家通吃”的动态。
图 3：按适应症区分的开发中基因疗法数量。
血友病
血友病是一种罕见的遗传疾病，影响缺乏正常凝血所需蛋白质、因子VIII（血友病 A）和因子 IX（血友病 B）基因的患者。目前美国血友病 A 的患病率大约是血友病 B 的六倍。血友病 A和 B 的标准治疗是因子替代疗法，通常通过定期输注进行预防性给药。高达 30% 接受血友病治疗的患者可能会因因子治疗而产生抑制剂，导致这种治疗无效，尽管在血友病 B患者中发生率较低。
血友病 A 和 B 有很高的未满足治疗需求，且是单基因疾病，并具有易于测量的终点，例如因子水平，使这些疾病成为基因治疗的候选目标。目前，至少有14 种基因疗法正在开发用于血友病 A，且至少有11个用于血友病 B（见图 3）。与DMD 一样，血友病 A 的基因必须被截短以适应病毒载体，而血友病 B 的基因要小得多，使其可以插入许多不同的载体中，并为基因表达的其它调节元件提供额外的可用性。此外，一些血友病 A基因疗法存在持久性问题，患者在临床试验中经历了因子VIII 表达的丧失和穿透性出血。
与 DMD 一样，血友病也是一种不同患者亚群可能会出现多种基因疗法的疾病。然而，由于基因大小的差异和治疗方法各自的局限性，血友病 B比血友病 A 更容易出现“赢家通吃”的动态。
遗传性视网膜疾病 (IRD)
IRD 是一类导致视力障碍的多种不同遗传疾病，如果不加以治疗，可能会导致失明。已知有超过27 种基因突变会导致 IRD，但几乎没有有效的治疗方法。估计所有单基因 IRD 的患病率为 2,000:1，全球共有超过200 万人受到影响。除了单基因外，IRD 还是基因治疗的主要目标，因为眼睛是免疫特权器官，全身免疫系统通常不会因眼睛中的外来抗原而触发。由于血-视网膜屏障和大多数已知的副作用与注射过程本身有关，局部给药时，通常与病毒载体治疗相关的全身性不良事件显著降低。此外，递送转基因产品的小剂量病毒载体需要靶向适当的组织。虽然IRD 的一些基因也因为太大而无法放入 AAV 载体中，但其它容量更大的病毒载体，如慢病毒 (LV)，也可作为候选载体，并且正在评估使用。
凭借 IRD 基因治疗的这些优势，FDA 于2017批准了第一个基因治疗产品 Luxturna (voretigene neparvovec)。Luxturna 用于治疗由RPE65 突变引起的 IRD，影响大约 1,000 至2,000 美国人，RPE65 基因适合 AAV 载体，Luxturna使用该载体通过视网膜下注射递送基因的功能拷贝。评估Luxturna 持久性的研究发现，视网膜敏感性的改善在治疗后6-12个月达到峰值。制造商 Spark Therapeutics 正在进行评估持久性的试验，并已与一些美国付款人签订了基于结果的协议，以解决对治疗逐渐消失的担忧，这表明付款人可能会寻求率先上市的产品。虽然针对IRD的临床试验中至少有 24 种基因疗法（见图 3），每一种通常针对特定的基因突变，这表明对于导致IRD 的每一个不同的单基因突变，都可能存在“赢家通吃”的基因疗法。
由于突变基因的差异，IRD 也是一种会出现患者亚群的疾病。由于眼科领域特有的免疫和组织靶向优势，对于确定的每种突变，很可能会出现“赢者通吃”的动态来治疗这些单基因突变。
付款人偏好的影响
由于 DMD 和血友病A的几种疗法正在酝酿之中，其中一种疗法将在多大程度上产生“赢家通吃”的动态仍不清楚。有许多因素会影响患者、医生和付款人对基因疗法的看法，从安全性和有效性到成本和持久性，并且在完成临床试验后，每个开发中的产品都将显示出这些结果的变化。每个产品产生这些高度差异化结果的程度将取决于所选择的目标基因和病毒载体技术。监管批准和产品上市的时间很重要；率先上市的产品更有可能实现“赢者通吃”的动态，特别是在差异较小的适应症中，例如特定的IRD 突变和可能的血友病 B。
随着新疗法的上市，在患者群体中存在不同疗效、持久性和安全性的可能性，付款人可能在最初选择首选药物时犹豫不决。如果没有对此类治疗的治愈能力的长期展望，付款人可能不会选择首选的基因疗法，如果结果证明效果不如想象的那么完全、持久或安全。在这些情况下，不太可能出现“赢家通吃”的动态。
如果付款人对基因治疗类别中可用的治疗更加满意并收集了更多的长期真实数据，则可能更愿意选择独家基因治疗，特别是如果特定患者亚型的差异性有限。通过选择首选的基因疗法，付款人将在短期内受益于较低的价格。然而，由于偏爱某些疗法，付款人可能会抑制未来的入局者。从长远来看，这可能会导致基因治疗研发减少，因为选择进入已经确定“赢家”的市场的参与者越来越少。
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原文：C.Zacharko,A,Parece, M.Majewski, Gene Therapy Competitive Dynamics: Winner Takes All?Ooursourced Pharma, 2022.
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