病毒载体工艺和产品开发的未来趋势
GMP载体生产的“新常态”
随着公司项目组合的成熟，需要适当放大或扩展病毒载体生产策略。目前，在关键原材料、稳健生产平台的使用以及商业化需求的可放大性方面存在严重的供应紧缩。该领域疗法的初步获批集中在罕见和超罕见疾病上。行业公司现在正在从该领域扩展，并专注于各种疾病适应症中未满足的需求。为了解决这些需求和潜在的供应挑战，许多生产单元的操作正在优化。
从上游的角度来看，公司正在寻求从瞬时转染和贴壁表达平台转向替代表达平台，例如稳定生产细胞系和悬浮细胞。基于目前大规模瞬时转染的商品成本结构，原材料成本高得令人望而却步，尤其是对于高剂量和大多数患者而言。从下游的角度来看，公司正专注于提高产量以及去除潜在的工艺相关杂质（例如，空/完整衣壳比率）。在这些领域，人们可以预见到一定程度的改进。
从工厂的角度来看，可用的生产空间很紧张。大多数产品目前处于早期探索或I期试验阶段，并将适当过渡到针对关键研究和审批的监管包。相应地，生产平台将从目前的50-200L 过渡到商业化规模。开发商将需要通过横向规模扩展或纵向规模放大方法来规划商业化要求，以适应这种需求。
此外，腺相关病毒 (AAV) 驱动的基因治疗公司拥有一系列产品，其中包括多种血清型。这意味着有多个项目需通过开发商的工厂向前推进。生产单位需要弄清楚如何优化上游生产与下游工艺相关的吞吐量和运营方面挑战，以支持计划要求和企业需求。工厂将需要一种更加模块化的方法来扩展所有单元 - 从上游工艺、收获、澄清和纯化到最终灌装。
病毒载体空间的另一个发展领域是对一次性生产组件的适应性。从下游的角度来看，公司正在积极探索亲和以及离子交换纯化策略，以取代超速离心。在这个领域有很多学习可以利用。其中许多单元操作已在单克隆抗体(mAb) 领域进行了优化；还需要多久才能完美地利用这些知识来生产病毒载体还有待观察。
还有一种趋势是，大公司正在利用他们的工厂来应对载体生产供应挑战。较小的初创生物技术公司可与已建立的制药工厂积极合作，以确保资源的最佳利用。
在实现病毒载体工艺强化和简化生产方面取得进展
公司既需要短期战略，也需要长期战略。特别是较小的基因治疗生物技术公司应评估供应链挑战，尤其是当产能可能成为限制因素时。他们应该考虑如何在适当的平台上启动I期研究，并为关键和商业成功所需的病毒载体基因组数量制定长期战略。放大和提高载体滴度和产量的愿望需要与对监管环境的了解以及符合机构要求相平衡。
当从I期转向关键研究时，即使是微小的变化也会对正在生产的病毒产品的安全性和有效性（效力）产生影响，因此需要证明可比性。
例如，为了通过提高细胞密度来支持产量，确定何时最适合感染细胞以产生所需的病毒量是关键。这会对产品和工艺杂质产生影响。同样，为优化衣壳内容物而对下游缓冲液进行的任何更改都会对产品质量产生影响。此类富集完整衣壳的步骤可导致非特异性质粒材料或宿主细胞DNA 的共同包装。然而，在所有这些变化的情况下，可比性对于证明最终材料的等效性是必要的。公司必须考虑清除与产品无关的材料，并表征工艺和产品杂质。换句话说，它必须是对产品质量的详细表征。
此外，重要的是要记住针对识别、表征以及针对批次间一致性和控制需要所采用的分析方法。
最后，在线分析在 mAb 领域取得了显著进展。尽管在病毒载体生产方面仍处于起步阶段，但人们可以期待这些工具有助于生产决策。
商业和监管成功之路
了解工艺和产品非常重要。鉴于细胞和基因治疗领域生产的新生性质，行业公司正在优化许多单元操作。由于长期安全数据有限以及工艺变化对产品质量造成的风险，关键是尽早与监管预期保持一致，并在考虑到商业战略的情况下开发生产工艺。除了工艺开发，了解工艺和产品的详细分析方法也是必须的。例如，效力分析需要大量时间来开发和实施。由于所用细胞系的性质以及将其输出结果与作用机制联系起来的挑战，病毒载体效力分析本质上是复杂的。然而，稳健的效力分析是建立任何与工艺相关的变化的可比性的关键。
类似于 mAb 领域，分析工具和技术将会出现爆炸式增长。除了上述内容之外，原材料的表征对于提高对CMC 数据的信心至关重要，尤其是在走向关键研究时。一切从原材料开始。质粒或细胞系的任何变化都会对可比性产生影响。从临床前到临床的单采标准化是一个有待发展的领域。
了解所有这些相互关联的元素将显著加快任何工艺开发活动并确保与机构的期望保持一致。
本文节选、翻译自以下文章，由于水平有限，详细内容，请参考原文。文章旨在知识分享，如有任何问题，请联系处理。
原文：R.Krishnan, Futuretrends in viral vector process & product development. Cell & GeneTherapy Insights, 2022, 8(3): 447–450.
相关阅读：