新 ICH Q14 指南将 QbD 应用于分析程序
国际协调委员会 (ICH) 的分析程序开发新指南草案 (Q14) 描述了一种用于方法开发、验证和生命周期管理的增强方法。ICH Q2 也进行了更新，以反映 Q14 中的提案：两者现在都可供公众考虑和反馈，并且两个指南草案都与拟议的 USP <1220> 关于分析生命周期管理的章节一致。新的是，Q14 中描述的增强方法采用了质量源于设计 (QbD) 和风险管理工具的要素，并将其应用于分析程序。虽然增强的方法不是强制性的，但该方法有一些好处。
传统 vs. 增强的分析开发方法
用于分析开发的传统方法是开发一个可行的程序，然后验证方法，而无需彻底了解影响方法性能的所有因素。一旦验证，该方法将保持不变，直到不可避免地出现问题，然后该方法被修改和重新验证。
ICHQ8、Q9和 Q10 指南描述了从传统制造和质量系统管理到主要侧重于理解过程、保持控制状态和持续改进、以从一开始就将质量构建到产品中的方法的模式转变。通过新的指南草案，ICH Q14 将这种增强的方法应用于分析程序开发和验证。它需要对验证环境进行一些调整。验证分析程序的 ICH 指南草案更新 (ICH Q2) 反映了实施增强方法所需的验证活动。
传统方法仍然是一个有效的模型，但增强的方法有多方面的好处。从科学的角度来看，主要优势是更深入地了解关键方法属性，在需要更改时，提供更大的监管灵活性。增强的方法允许开发和验证分析控制空间，该空间允许在必要时调整一些变量（在一个值的范围内）。对这些关键参数的更透彻理解提供了一种更稳健的方法。
分析目标属性开发
第一步是开发分析目标属性 (ATP)。ATP 类似于 ICHQ8 中描述的质量目标产品属性 (QTPP)。该文件定义了程序的开发目标和所需的性能特征以及相关的不确定性。一旦开发了 ATP，控制策略就会将关键质量属性 (CQA) 与关键过程参数 (CPP) 联系起来。ATP 用于指导程序的开发，是确保最终方法适合其预期目的的第一步。知识管理是方法开发过程的一个关键方面- 关于原料药和制剂的物理和化学性质的知识是必要的。在开发过程中还将获得额外的知识，并应予以保留。在程序生命周期的所有阶段都对风险管理进行评估，以确保该方法处于受控状态并符合 ATP 标准。风险评估有助于确定所需的控制和复制策略。
稳健性和增强的方法
Q14中讨论的增强方法围绕着对过程的完整理解以及用于产生可报告结果的参数。稳健性研究的主旨是发展这种理解。稳健性研究设计得当，提供有关对单个变量的调整如何影响结果以及变量如何与其它变量相互作用的信息。在传统方法中，稳健性通常由一次改变一个因素 (OFAT) 并评估变化的影响来确定。
这种方法仍然有效，但关键的变量/变量交互信息丢失了。
使用实验设计 (DoE) 和统计分析的化学计量学方法有可能识别影响方法和变量/变量相互作用的关键变量。每种技术的稳健性都不同，需要一种策略来最大化获得的信息量，同时最小化实验活动。
对于反相 HPLC 筛选策略，选择对一般分辨率方程的α项影响最大的变量，因为这些变量对分辨率的影响最大。影响选择性 (α)的因素是色谱柱类型/化学成分、流动相（pH、缓冲液、离子对试剂等）、有机溶剂（MeOH、ACN 等）以及梯度斜率或初始缓冲液/溶剂浓度。
筛选后，通过操纵主要影响效率项 (N) 的因素来优化该方法，从而产生一组满足 ATP 要求的条件。基于 DoE 数据，预测模型描述方法参数的变化如何影响方法的性能。ANOVA（最小二乘多元回归模型）等统计技术验证模型的预测能力，并为方法操作设计区域 (MODR) 的合理性和验证提供数据。在 MODR 中对方法的调整在实施前不需要监管部门的批准。
验证和生命周期管理
ICHQ2 的修订版允许使用增强的方法并描述了所需的验证活动。验证是传统方法的最后一步，通常以相同的方式对每种方法执行，并被视为一种形式。如果有正当理由，开发数据可用于补充验证报告，从而减少验证活动。分析生命周期管理方法主要关注方法的偏差（准确性）和精确性，作为验证的一部分，以验证与 ATP 的一致性。在程序的常规使用和监测期间，可获得用于评估方法性能和 ATP 合规性的附加数据。监控方法性能在生命周期管理过程中也很关键。
连续生产
新指南还讨论了多变量程序 (MVP) 和实时放行检测 (RTRT)。这些是涉及过程分析技术 (PAT) 的连续制药生产的重要方面，但 PAT 也可以应用于传统生产（批次）。PAT 传感器在生产过程中测量 CQA 的物理和化学特性。来自多个传感器的输入加上多变量模型也可以预测可能无法直接测量的 CQA。
Q14指南和Q2 修订版讨论了模型校准、验证和确认步骤。可以使用经过验证的样本和经过验证的参考方法来构建和校准模型，但模型验证始终使用独立的数据集来确定。该模型的性能在使用过程中进行评估，并且通常需要更新和重新验证，这再次为变更管理提供生命周期方法。在某些情况下，生成的数据可以减轻对工艺后放行检测的要求。
批准后变更
有时，有必要对已建立的程序或模型进行更改，以反映随时间收集的知识。这些变化可以发生在生命周期的任何阶段。在传统方法中，分析方法的变化在实施前会报告给监管机构。根据变更的严重程度，该方法可能需要全部或部分重新验证，然后在实施变更之前获得批准。经批准的批准后变更管理协议 (PACMP) 和产品生命周期变更管理计划 (PCLM) 可确保可能的变更是可接受的。该原则反映了ICH Q12关于市场应用CMC部分变化路径的指南。
分析数据广泛用于市场应用，以证明药品的安全性和质量。由于有关批次可接受性的决定仅与提供的数据一样好，因此完善的分析方法以及对测量所涉及的总误差的了解可以降低做出错误决定的风险。有了新的指南，制造商可以降低放行不符合规格的批次的风险。
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原文：B.Glass, New ICH Q14 Guidance Applies QbD To Analytical Procedures. Bioprocess Online, 2022.
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