为什么批次工艺仍然主导着生物制药领域？是什么造成了这种“脱节”？
本文节选自《Why Is Batch Processing Still Dominating the Biologics Landscape? Towards an Integrated Continuous Bioprocessing Alternative》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。更多内容，也可查看往期文章《为什么批次工艺仍然主导着生物制药领域？行业需要整合式连续生物工艺替代方案！》。
由于技术方面的挑战，连续工艺的实施进展缓慢。与其它技术进步和新解决方案的开发一样，需要指出的是，连续工艺的优势远远超过其带来的挑战和限制。所以，奇怪的一点是，即使是拥有成功运营连续生产工厂多年经验的生物制药公司，也没有将连续生物工艺纳入其典型技术生命周期范畴。尽管商业和质量优势众所周知，但来自行业内的评价，仍然从多个不同维度影响着技术采用决策制定。从现实的角度看，在临床试验和大规模生产阶段，转向连续生产需要来自高级执行层面的批准。但是，鉴于公司都需要维持季度和年度业绩指标，而转向连续生产的驱动力需要更长期时间的跨度才能实现其真正受益，这导致大部分公司很难接受。正如预期的那样，业务优先级和决策制定通常由短期目标、可见的挑战和根植于批次生产技术的根深蒂固的心理模型所驱动的。
从发现到上市的药品生命周期。缩写：DSP-下游工艺、HPLC-高效液相色谱、TFF-切向流过滤、USP-上游工艺。
在以下章节中，我们将从不同维度看看行业采用连续生物药生产技术进度缓慢的原因。
成本和监管是原因吗？
人们一般都认为，生物制药行业最终会将朝着连续工艺的方向发展，类似于在石油、食品和造纸等其它工业领域所观察到的趋势。然而，这并没有真正发生。这些论点忽略了生物制品制造中所需的处理能力和产品价值的巨大差异。可以肯定地说，上述行业每天的处理量，在生物制药行业永远不可能达到。因此，如果一个商业案例基于产能分析而认为行业需要向连续发展，那么它就永远不会真正成立。一般来说，连续工艺的大部分成本优势来自于强化工艺，其可导致更小的设备占地(与批次和补料分批系统相比)，从而降低资本投入。同时，更小的工厂更适于在多个地点扩展或复制，以作为备份系统。此外，必须认识到，生物制药生产目前面临的问题与过去生物制药行业所面临的问题截然不同，过去的问题建立在传统的重磅药物之上，并主要在于其开发和生产过程。而目前的生物制药产品组合是一个更小的靶向治疗的集合，对于这些产品的生产，需要灵活且经济的选择，而不是进入产能的“死胡同”。因此，在构建生物制药连续生产的商业案例时，进行正确的比较是至关重要的。
早期的讨论认为监管方面的问题是实际实施连续生物工艺道路上的最大障碍。然而，在过去的几年里，监管机构，如FDA，似乎是连续生物工艺的强有力支持者，因为后者减少了对产品流的人为干扰，并提高了工艺控制和质量。在这种情况下，监管机构还建议使用QbD原则来构建充分的工艺稳健性。然而，开发合适的规模缩小模型仍有不小的挑战，而这又是这种方法实施的前提。当针对这一目的而运行实验时，仅与培养基成本相关的工作就限制了这个过程。为了避免这些潜在的成本，人们正在研究不同的策略。例如，Tajsoleiman等人通过将完全开发的CFD (生物)反应器模型自动转换为舱室模型，探索了舱室建模的使用。这种方法非常有效，可以作为一种策略来开发工艺/设备的规模缩小模型。
此外，针对此目的，最近开发了基于连续中空纤维生物反应器和微型搅拌生物反应器（MSBR）（或通常所称的小规模反应器）以及微流设备。尽管中空纤维系统可以低至2.5mL，但是很难测量其中的工艺参数。另一方面，尽管更容易测量参数，目前商业化MSBR的最低体积只能低至15mL和250mL，如Ambr系统。相似的，目前还有一些没有搅拌的商业化微流式灌流系统。这些系统中的大多数都存在一定的挑战，比如很难整合进pH和溶氧的控制。
由创新方案支持的规模缩小工作流。
灵活、强化生产的实现
现代生物制药公司的成功很大程度上取决于操作灵活性，以调整生产能力，应对快速变化的需求预测、后期临床试验的意外失败，或比预期更快的临床进度。有了明确的批次定义，只需在连续工艺中延长灌流工艺的持续时间就可以实现放大。当只执行少量的长时间运行时，产能使用可得到改善，减少了所需的产品转换数量。此外，目前的连续生物工艺厂通常是专门针对单一工艺/产品而建造的，很少或根本不打算将相同的设施用于不同的工艺。然而，这意味着设备的灵活性很低，连续操作运行时间很长。这也限制了公司在不同产品之间快速切换的灵活性。为了在更短的时间内实现与传统上游工艺相似的最终滴度，工艺强化和模块化生物制药平台作为恢复灵活性的策略而被开发出来。
早期的工艺开发和临床生产往往是新产品进入临床试验的关键。由于工艺开发或生产问题导致临床延误的代价可能非常高昂。尽管许多公司多年来都成功地进行着连续灌流，但它通常被视为一种比补料分批/批次生产更可靠的生产方法，特别是在早期阶段。另一方面，许多生物制药合同制造商提供标准的补料分批培养服务。灌流培养服务仍不常见，即使有，也通常只基于该供应商已经使用的特定细胞截留方法。而这种方法与特定工艺的兼容性可能需要时间来确认。这种早期阶段的挑战通常会影响早期的决策，也就是使用现有生产技术来满足需求和时间线的最适当方式。因此，优化设计、表征和方案标准化方法，对于提高连续生物工艺的可预测性和信心，至关重要。
技术发展的两难选择 – 基于不锈钢 vs 一次性使用的连续工艺
连续工艺设备制造商和用户报告说，通过应用创新的技术，许多长期以来与灌流和连续生物工艺相关的问题，已经得以解决，包括一次性使用设备的新发展。一个完全一次性使用连续工艺流的所有必要组成部分都已存在 -生物反应器、细胞截留装置、预装层析柱和过滤器。然而，对于旨在提高滴度的极高细胞密度培养，不建议使用一次性使用/可抛弃型生物反应器。在某些情况下，使用一次性使用生物反应器时，溶氧 (DO) 水平可能成为获得高细胞密度的限制因素。在这种情况下，由于氧传质率和塑料袋中焊接的耐受压力限制，足够规模的连续工艺很难实现。高密度的细胞还会产生难以通过绝缘塑料层传递的热量。
虽然一次性使用或可抛弃型系统提供了更多的灵活性，但不可避免的是这些系统的环境可持续性问题。在一个人们对购物袋和一次性使用杯子感到担忧的世界里，一个行业从多次使用不锈钢向一次性使用塑料转变的合理性，成了另一个担忧。虽然生物制造产生的废物只是非常小的一部分，但适当的废物处理程序对于采用这些系统仍是至关重要的，特别是在放大使用方面。由持续生产支持的工艺强化实际上可以帮助减少占地和提高可持续性。因此，尽管这两种技术趋势看起来是相互竞争的，但它们正在相互促进生物工艺的未来。下表比较了两种生产平台的优势和挑战 - 连续的不锈钢 vs 一次性使用系统。
相比基于不锈钢的生产平台，一次性使用系统可以提供的优势和面临的挑战。
多次使用不锈钢系统 | 一次性使用系统 |
优势 | |
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挑战 | |
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组织上是否已经准备就绪？
从管理的角度来看，应该注意的是，成功实施连续生物药生产涉及到多方面的利益相关者 -无论是临床试验，还是更重要的是消费者。一个经常被忽视的关键利益相关者是工厂运营部门。由于原材料和工艺中存在固有的变异性，可以提出一个论点，即工厂运营将更倾向于操作批次单元(这些变异性可以更容易地处理)，而不是处理连续生产所需的精确操作。此外，操作一种新型工艺要求工厂运营制定适当的策略，并培训操作人员理解和应对一系列新的运营挑战。因此，在工艺设计早期阶段的入厂操作，以及减少从批次操作到连续操作的后期转换负担，在为实施连续生产技术收集关键支持方面发挥着主要的作用。
从另一个角度考虑，可以说，对于专注于将药物发现作为创新的主要形式的生物技术公司来说，引入新的生产方法可以被视为一种分散注意力的事情。这是因为主要的“价值创造”，即经济利益，是通过药物发现实现的。从一个组织的角度来看，生产过程只是用于大规模生产这些药物的“载体”。在这种情况下，人们可能会认为，与药物发现相比，改进生产所能获得的任何“经济利益”都是次要的，追求这种改进会“危及”对更重要的经济利益来源的关注。为此，专注于非专利或生物仿制药的制药公司可能更愿意考虑新技术，如连续生产工艺，因为他们的核心业务模式是建立在“成本效益生产”的基础上。
原文：A.Kumar, I.A.Udugama, C.L.Gargalo, et al., Why Is Batch Processing Still Dominating the Biologics Landscape? Towards an Integrated Continuous Bioprocessing Alternative. Processes 2020, 8, 1641; doi:10.3390/pr8121641.
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