为什么批次工艺仍然主导着生物制药领域？行业该如何转变这种状态？
本文节选自《Why Is Batch Processing Still Dominating the Biologics Landscape? Towards an Integrated Continuous Bioprocessing Alternative》，详细内容，请参考原文或往期推送“为什么批次工艺仍然主导着生物制药领域？是什么造成了这种“脱节？”和“为什么批次工艺仍然主导着生物制药领域？行业需要整合式连续生物工艺替代方案！”
需要更多的工艺系统工程（PSE）案例研究，以提高信心
在连续生物工艺技术方面，知识驱动的进展非常显著。灌流工艺现在明显已不再那么复杂，且不再那么容易受到污染，也比以前更容易规模放大。类似地，用于连续下游工艺的多种解决方案强化了工艺，以适应更高的上游滴度和处理速度。针对耗材的产品成本分析显示，从传统批次到强化连续工艺的转变，可使成本降低6- 10倍。因此，从整体上来说，行业内对连续灌流和下游工艺的负面评价可能反映了缺乏直接接触或连续技术经验、以及对于成功案例的研究较少的问题。与现有批次平台相比，具有更优性能的案例研究和报告将进一步有助于行业快速采用连续生物工艺技术。此外，此类案例研究可以反映生物药研发和商业化生产过程中的业务驱动因素，以创造支持性环境(下图)。研发过程中的业务驱动因素关注的是以最小的支出使知识获取最大化。由于“吻”（Kiss）或“杀”（Kill）是一种在药物开发的早期阶段大量使用的、确定项目继续或终止的方法，跨项目的知识溢出将是一个支持性驱动因素。事实上，十有八九，在早期开发阶段表现得极有希望的候选分子会在后期试验中失败。因此，虽然这种决策的准确性对最终的成功至关重要，但由于在早期阶段有许多候选分子，在寻找准确性方面的延迟会带来沉重的代价。在后期阶段，为实现临床供应能力和满足后期市场需求的工艺技术的速度和灵活性驱动着开发策略。在商业化方面，业务驱动专注于供应和节省的最大化，同时维持承诺的质量。这包括通过持续的工艺验证项目、针对精益生产的持续改进项目以及高效的产品工厂转换，来提高工艺的稳健性。
研发 (R&D) 部门和商业化生产部门相互关联的业务驱动因素之间的一致性是成功的关键。
此外，分析工厂运营和管理对新工艺技术固有的负面看法，很多情况下，可以追溯到这些人的绩效评估的性质。特别是，管理和工厂运营的主要目标是实现高水平的工厂“正常运行时间”，同时保证“按规格”生产，且操作员干预最小化。换句话说，最明显的选择是采用操作员能够很好理解的技术。从系统思维的角度来看，这两个风险因素可以分为(i)技术风险(新技术失败的可能性);(ii)工厂范围内的操作风险(由于新技术而降低的运营灵活性)。
过程系统工程方法可用于在技术开发和实施过程中系统地评估(从而管理)这两种风险。其中一种方法是技术准备水平 (technology readiness level，TRL)的概念。TRL最初由美国国家航空和航天局(NASA)开发用于评估空间技术发展，但现在已被其它领域采用，包括基于生物的生产。TRL提供了一个系统性的框架，在这个框架中，可以根据文献和公开可用的信息，轻松地估计技术准备情况。该框架还为如何考量新技术对TRL的经济影响提供了指导。虽然这些框架并没有明确地用于评价生物制品生产中的技术发展，但它们可以被用于根据“事实和数字”，而不是根据感知，作出明智的决定。因此，TRL允许技术开发人员在整个设计过程中，确定改进的关键领域。
同样，可以在系统性评估的基础上，系统性地评估(从而管理)由新技术引入而导致的工厂范围的运营风险。例如，有文献提出的框架最初是用来评估过程控制配置的，但可用于系统地评估由于新技术的实施而降低的运营灵活性所带来的经济后果。在这个特定的框架中，使用了保护层分析(LOPA)和净现值(NPV)分析的概念来量化结果。这种类型的分析允许技术开发人员和工厂运营人员绘制一个最小风险的实现路径。这可以包括一系列的步骤，如开发经验证的工厂范围工艺模型或使用改良的基准模拟，来演示新工艺技术将带来的工厂范围的影响。此外，内置冗余的开发以及实施策略，可降低工厂范围的影响。
针对更好控制的PAT方案和机器人技术
从纯过程控制的角度来看，连续生产和批次生产工艺有其各自的特点，使得对其的控制较为困难。连续生物工艺和批次、甚至是补料分批工艺之间最重要的区别之一是它们所需的控制复杂度。对于补料分批工艺，过程控制的目标主要是实现给定的补料曲线，同时确保pH和温度等变量处于受控状态。罐（如发酵）内的内容物会随着时间而变化，这意味着我们需要调整控制行为，以适应这些变化。在学术界，针对批次工艺优化和控制做了大量的工作，包括机器学习技术的使用，如Kalman滤器、神经网络、自适应神经模糊推理系统(ANFIS)或进化算法。然而，在实践中，工业化批次和补料分批工艺操作通常意味着最低程度的自动化，并且在许多情况下，要求操作人员执行手动任务(例如，营养物添加)。例如，在发酵操作中，一般有pH和温度控制器，而补料分批操作可能需要按预先确定的补液进度进行。在批次生物工艺中，这是一种可接受的做法，因为操作人员可以延长或缩短发酵过程，以抵消所有其它变化。
另一方面，连续生物工艺有一个更简单的技术要求，因为控制结构的目标是维持一个设定值，即在原则上，罐/单元操作中的内容物保持不变，因为原料是连续添加的，产品是连续移除的。尽管如此，在实践中，对连续工艺的控制要复杂得多。首先，现有的检测设备无法直接测量目的状态变量。因此，它需要通过“推理”来确定关键变量 (例如，连续发酵中的产品浓度)。在关键状态变量可以测量的情况下，在给定的时间框架内可以执行的测量的数量是有限的，事实上执行分析需要大量的时间。此外，与必须严格控制变量 (如pH和温度)的批次工艺不同，在连续生产中，必须通过监控关键状态变量来检测工艺变化，并采取适当的实时控制动作来抵消这些变化。虽然这些目标可以通过一个基础层控制结构来实现，但为了实现规范内操作的目的，必须确保层次化的高级监管控制结构。为了实现这一目标，引入了一种集成的过程控制方法，其中一种策略是嵌入新型传感器，实时监测关键过程的关键控制参数。
正如FDA所强调的，新的控制和监测方法对于提高和确保连续生物药生产中的产品质量是必要的。这些策略，如PAT解决方案和工业自动化层次结构的引入，在适应未来需求方面仍有待提高，亦即，对生物工艺稳健且可靠的监测和控制至关重要。然而，依靠先进采样方法的TRL，可能会减少过程监测和控制所需的时间，这是迫切需要的。
在传感工具方面的其它发展中，智能传感器的开发和应用似乎为未来铺平了道路，促进了连续生产的采用，推动了未来工厂的发展 (智能制造，也被称为工业4.0)。自由浮动的无线传感器、高级图像分析、光谱和软传感器，以及化学计量学的使用都是智能传感技术的一些例子。它们有助于收集更多高阶的数据 (信息丰富)，从而强化监测和控制任务。特别是，这些技术的发展不同于传统的压力、流量、温度和pH传感器，这些传感器通常在制造过程中可用，专注于生成与工艺变化状态相关的数据。自由浮动无线传感器是一种非常新颖且大胆的传感技术，基于非侵入性的仪器颗粒，它可以在搅拌罐生物反应器内的恶劣环境中提供工艺数据。
另一个最近的发展是用于过程监测的高级图像分析的使用。例如，目前的研究已经证明，成像和高级图像分析，加上化学计量学和最先进的机器学习算法，有希望用于监测发酵。
另一方面，光谱传感器已经在检测中使用了很长一段时间。理论上，通过化学计量学处理光谱，它们可以同时检测多个化合物，且没有时间延迟。例如，新的研究方向包括开发红外光谱仪和拉曼光谱，科研人员正在对其进行改进，以允许应用于苛刻的生产环境。
软传感器是另一种在在线监测方面显示出巨大前景的传感技术。它们是传统方法的替代方案，传统方法允许监测影响生物工艺的状态变量，但不能实时“感知”。作为一种先进的过程监测技术，软传感器使用算法进行在线分析，收集未测量过程状态变量的信息。近年来，由于计算机能力的提高以及信号处理(人工智能和机器学习算法)技术方面的诸多发展，人们对使用这些传感器的兴趣在急剧上升，毫无疑问，这是它们成功实施的重要因素。它们带来的机会与PAT一致，因此，与向智能制造的转变、从而实现连续生产的目标一致。
机器人技术的使用也被认为是促进向连续生产过渡的一种有前途的策略。最好的例子是在最后的生产步骤中使用机械臂，例如在大型制药公司的灌装操作中，使用机械臂每年灌装数百万瓶。此外，机器人还被用于在工厂间运送样品以进行分析，并逐渐取代生产线上的重复性人工任务，这些任务直到最近还主要由工艺操作人员执行。然而，尽管具有相当诱人的实用性，我们仍然处于采用这种技术的第一阶段。
建模和模拟
从批次到连续操作的成功转变需要一个系统的建模和模拟框架来探索、测试和评估一系列场景，以缩小候选工艺列表。在全规模、中试甚至是实验室规模条件下测试不同的方案是极其需要资源的，特别是在生物制药行业。例如，由于缺乏工艺理解和技术准备等挑战，整合式连续API生产很少被研究。因此，在测试连续工艺候选方案时，应用建模和模拟工具来设计、控制和优化工艺似乎是必要的，也是非常有益的。这些工具已经在化学和精细化工行业和学术界进行了多年的评估。
此外，考虑到许多内在的挑战，可靠的在硅（计算机）全工厂模拟模型的开发，以尽可能地代表生物制药的连续生产，将极大地增强和促进这个行业采取发展的下一个步骤。全工厂模拟模型是一种综合的建模方法，需要即插即用型的模型开发。目前有不同类型的建模策略，从基本原理模型到数据驱动甚至混合建模，它们的精度各不相同。
除了工艺理解、优化和控制，建模在新兴平台的技术经济性和可持续性评价中也有重要作用。例如，在这方面，一些研究比较了在连续生物生产中，从经典的不锈钢批次选择转换到一次性使用设备在整体可持续性、经济和环境方面的影响。
针对连续生物药生产的法规清晰度
除了科学、技术和业务驱动因素外，采用工业规模的连续生物药生产还强烈要求对其开发、实施、运营和生命周期管理有明确的监管考量。自2004年FDA PAT指南发布以来，FDA和ICH的科学指南一直提供适用于连续生产的原则和概念。具体来说，基于已经发布的ICH指南中所描述的原则和概念，指南对连续生产概念进行了澄清，描述了科学方法，并提出了针对原料药和药品连续生产的特定监管考量。然而，监管机构最近发现，有必要制定一条更明确的道路。FDA于2014年建立了一个新兴技术项目，与行业公司合作，支持采用连续生产平台。2019年，FDA提出了一份连续生产质量考量指南草案，以澄清FDA目前对创新连续生产方法的想法，并解决一些公司在考虑实施连续生产时存在的潜在问题。然而，该指南仅提供了小分子、口服、固体药品与新药申请(ANDA/NDA)相关的建议，并明确指出，该建议不适用于在生物制品许可申请(BLA)下提交的生物制品。与此同时，ICH正致力于更广泛意义上的连续生产Q13指南。本指南将适用于原料药和药品的化学产品和治疗性蛋白的连续生产。此外，本指南将适用于新产品(如新药、仿制药和生物类似药)的连续工艺以及现有产品从批次向连续生产工艺的转换。虽然这种监管努力非常令人鼓舞，但确保连续生产标准的协调也至关重要。
原文：A.Kumar, I.A.Udugama, C.L.Gargalo, et al., Why Is Batch Processing Still Dominating the Biologics Landscape? Towards an Integrated Continuous Bioprocessing Alternative. Processes 2020, 8, 1641; doi:10.3390/pr8121641.
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