神经退行性疾病：当“基因沉默”不再沉默
本文是“脑人言”举办的“老年人与神经退行性疾病征文大赛”的第十一篇入围作品。关注重阳节，关心老年人大脑健康。
作者丨六十一
编辑丨Air
“Do not go gentle into that good night,
不要温和地走进那个良夜，
Old age should burn and rave at close of day;
老年应当在日暮时燃烧咆哮；
Rage, rage against the dying of the light.
怒斥，怒斥光明的消逝。”
——迪兰·托马斯
神经退行性疾病
时光无情。当人们老去，头发变白，嘴角泛起皱纹，与岁月一同老去的，不仅仅是外表，还有心智，记忆与行动力。于是慢慢开始记不清事情，走不稳路——这意味着大脑脊髓随着年龄增长，在衰老退化。
神经退行性疾病（neurodegenerative disease）【1】【2】，是一种慢性的，由大脑与脊髓细胞神经元退化导致的衰老相关疾病，其中包括肌萎缩侧索硬化症，帕金森病，阿尔茨海默病（老年痴呆）和亨廷顿氏病等等。它们按表型被分为两类，一种影响运动，如小脑共济失调，一种影响记忆，如阿尔茨海默病（老年痴呆）。
神经退行性疾病的可怕之处在于无法治愈无药可医（这一局面也许将被很快打破），因大脑和脊髓的细胞不可再生，神经元的退化死亡便随着时间推移而恶化，造成毁灭性的，不可逆转的结果。
而更可怕的是，虽然科学家们还在进一步探索神经退行性疾病背后的具体发病机制，无可否认的是它与基因密切相关，也就是说会遗传！
如脊髓小脑性共济失调（SCA），作为一种显性遗传基因病，有50%的概率传给下一代，甚至可能会在携带致病基因的下一代中出现明显的基因早现现象，提前在少年青年时期发病。阿尔茨海默病（老年痴呆）也被发现是一种多基因遗传病，若父母或兄弟中有老年痴呆患者，患老年性痴呆症的可能性要比无家族史者高出4倍。
根据世界卫生组织的预测，到2040年，神经退行性疾病将会取代癌症，成为人类第二大致死疾病。而全世界的患者以及家庭也在痛苦与负担中苦苦挣扎着，等待着医药科研下一个奇迹的出现。
这些退行性疾病的发展累积往往在于淀粉样蛋白的沉积和Tau蛋白变性所诱导的神经元死亡，这也从而为此类疾病的攻克提供了新思路。
手外科医生Carlos的故事
来自英国的53岁的Carlos Heras-Palou先生【3】，在皇家德比医院（Royal Derby Hospital）工作，担任手外科医生。他负责将受伤的骨骼，肌腱和神经精密地缝合起来。然而一种遗传性疾病，注定了他只能眼睁睁看着疾病慢慢摧毁自己的双手神经，再也无法拿起手术刀。
Carlos患的这种遗传病，hATTR淀粉样变性，是一种由TTR基因突变导致的致命的退行性遗传疾病。
此显性遗传病可由父母任何一方遗传，患病者通常在30-70岁之间发病，随着粘性淀粉样蛋白在神经系统中的异常堆积，渐渐丧失对肢体的感觉。从感觉不到自己的双手，双脚，再慢慢失去对其他部位感知和控制。不仅如此，它还会引发慢性烧灼神经性疼痛。疼痛，虚弱，无法移动，缓慢加重的病情会慢慢折磨人的身心。此病也同时导致心脏和消化系统疾病，甚至可能致命。
也许命运早就注定，它对Carlos残忍又宽厚，因为Carlos不幸至极，遗传了全球不到50,000人的罕见病，可他又幸运至极，因为他不像他四年前因此病去世的母亲以及家族前辈亲属，他等来了救赎的希望——他的人生至此改写，就在2018年8月10日，注定意义重大的这一天。
首例“基因沉默”药物
2018年8月10日，美国FDA批准了史上首例由“基因沉默”技术研发的药物【4】。
这个拯救了Carlos以及其他患病者的一生的里程碑式的药物，是来自Alnylam Pharmaceuticals Inc.的Onpattro™（patisaran）。它作为首例基于RNA干扰（RNAi）的药物，被批准用于治疗遗传性hATTR淀粉样变性，也就是Carlos所患的疾病。
基因沉默（gene silencing）通过在转录或翻译阶段中断或抑制基因的表达。RNA干扰（RNA interference，缩写为 RNAi）与基因编辑工具CRISPR不同的是，它不需要对人的DNA进行永久性改变，只结合特定mRNA诱导其降解来阻止mRNA的翻译过程。通过抑制目标突变致病基因的表达来减少有毒蛋白的累积，停止对细胞的损伤而达到治疗的目的。
这个开创性的基因药物拯救了Carlos的一生。疾病进展停止了，甚至已经逆转。从疾病的破坏性影响中解脱出来，他的周围神经开始恢复并愈合。相信过不久之后，他就可以重新拿起手术刀，重新返回他原本的人生剧本。
在hATTR淀粉样变性患者中，Carlos无疑是极其幸运的那一个。对于另外一些患有同样病症的患者来说，虽然等到了这个激动人心的药物，但是与此同时需要考虑的，是否可以负担得起高昂的医疗费，就成了他们能否“被拯救”的决定因素了。
《我不是药神》
在美国，Alnylam制药公司为Onpattro这款基因药标价为每位患者每年450,000美元，换算过来大约是每年三百万人民币。这个天价治疗费几乎是一年一套房子的节奏……
可是又似乎无法完全将指责推向制药公司，道一句“万恶的资本主义”。要知道，因此种罕见病的研发的主力军多在欧美发达国家，由于患病人数极少，前期孤儿药的研发巨资分摊在全球不到50,000人的患者身上，这个价格却也在意料之中。
不像阿尔茨海默病（老年痴呆）那样广为人知，其实很多毁灭性的神经退行性疾病由特定致病基因引发，患病人数在总人口比例很少，无法引发具有影响力的社会舆论，资源分配以及资金投入。过于狭窄的群体意味着前期药物开发研究的艰难，以及后期哪怕药物研发成功患者也无法负担的天价医疗费用。我们实在也无法说清，究竟是无药可医更可怕，还是有药可医却无力负担更痛苦。
《我不是药神》中的电影情节，就这样在现实中一再上演。
未来展望
抛开药物价格和医疗系统给人们带来的担忧不提，FDA在八月对Onpattro这款药物的批准，大大鼓舞了医药界研究人员对基因药物以及基因疗法的信心。基于神经退行性疾病的共通之处，这个被破解的第一种疾病注定会成为先锋者，标志着基因治疗的时代终于来临。相信不久的以后，针对于其他神经退行性疾病的药物将如雨后春笋般出现，为挣扎着的患者以及其家属带来生活的希望。
中国的科研工作者们也在这条道路上努力前进着——2018年3月30日，广东科学家领衔的国际研究团队在生物学顶尖学术期刊《细胞》上发表论文【5】，他们经过四年努力利用基因编辑技术（CRISPR/Cas9）和体细胞核移植技术，将亨廷顿舞蹈病基因敲入猪，从而精准地模拟出人类神经退行性疾病的情形，从而更好地研究发病机制，找寻治疗方法，向人类神经退行性疾病的攻破前进了一大步。
那就让我们见证人类在面对退行性疾病时锲而不舍的努力和突破吧。我们有理由坚信，在对命运的不屈与挑战中，在对待病痛死亡勇敢的抗争下，黑暗总会过去，光明终将到来。
正如迪兰·托马斯写给他病危中的父亲的诗所说的：“不要温和地走进那个良夜，老年应当在日暮时燃烧咆哮；怒斥，怒斥光明的消逝。”
Reference：
1. Gitler, A. D., Dhillon, P., & Shorter, J. (2017). Neurodegenerative disease: models, mechanisms, and a new hope. Disease Models & Mechanisms, 10(5), 499–502.
2. Gammon. (2014). Neurodegenerative disease: brain windfall. Nature, 515 (2014), pp. 299-300
3. https://www.bbc.com/news/uk-england-derbyshire-45411331
4. https://www.wsj.com/articles/fda-approves-first-drug-based-on-gene-silencing-research-1533923359
5. Sen Yan, et al. (2018). A Huntingtin Knockin Pig Model Recapitulates Features of Selective Neurodegeneration in Huntington’s Disease. Cell, Volume 173, IssueE4, P989-1002.E13
专家评语
文章系统介绍了神经退行性疾病发病原理，病例，治疗手段和对未来的展望。 文章通俗易懂， 而又富有趣味。（8分）——孙哲（日本国立理化研究所 研究员）
文章通俗易懂，又兼具有科普论文的科学性，基本兼顾了科普文章的特性，但文章部分衔接不太好，如从退行性疾病到外科医生的故事，有些僵硬。（8.5分）——张炜（河北医科大学中西医结合学院 教授）
这是我看到的最好的一篇。有情有理，既有动人的故事，也有科学的描述。是一篇不错的好文章。（9.5分）——马涛（北京中医药大学东方医院 副研究员）
文章写的很用心，格式精美，语言流畅，有情有理。只是稍有遗憾，很多神经系统变性病并非基因异常所致，但是仍不失为一篇可以吸引读者关注的好的科普文章。（9分）——王丽平（北京大学第三医院 副主任医师）
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