【有机】Green Chem.：芳醛、胺和Meldrum酸经三组分偶联反应制备肉桂酰胺衍生物

肉桂酰胺类化合物是一类重要的化合物，其具有广泛的生物活性，如抗癌、抗疟疾、抗锥虫、抗氧化、抗糖尿病、抗微生物活性等。此外，肉桂酰胺也是许多天然产物的关键结构单元。在药物化学中，研究人员制备了许多结构多样的肉桂酰胺类化合物，以探究其构效关系。目前肉桂酰胺或胡椒酰胺的合成方法主要包括（Scheme 1a-1c）：肉桂酸衍生物与胺的偶联反应，或者是肉桂醛的氧化酰胺化反应以及芳香醛的Wittig或Horner-Wadsworth-Emmons反应。然而，上述多数方法的原料需要多步制备，且副产物较多。因此，发展一种原料易得且操作简单的合成肉桂酰胺的方法是必需的。近日，印度理工学院Chandan K. Jana教授课题组报道首例经醛、胺和Meldrum酸的三组分反应一步制备肉桂酰胺和胡椒酰胺的方法，且此过程中无需额外的催化剂或添加剂。相关研究成果发表在Green Chem.上（DOI: 10.1039/c9gc02937k）。

（来源：Green Chem.）

作者首先在室温下研究了苄胺、4-氯苯甲醛和Meldrum酸（1）的三组分反应（Table 1）。然而，反应在室温下进行时并没有得到目标肉桂酰胺6a（Entry 1）。令人高兴的是，反应在回流的甲苯中进行时，以67%的收率得到产物6a（Entry 2）。经过进一步的条件筛选，作者发现Meldrum酸、4-氯苯甲醛和苄胺在甲苯中110 ℃下反应8小时能以68%的收率得到目标产物6a（Entry 4）。

（来源：Green Chem.）

在最优反应条件下，作者考察了底物的适用范围（Scheme 3）。多种芳香醛2和胺7与Meldrum酸反应，以较高的收率得到相应的肉桂酰胺6b-6q。连有给电子基（如甲基、甲氧基）和吸电子基（如氟、氯）的底物（醛类和胺类）都能高效地反应得到所需的肉桂酰胺。此外，非环伯胺和仲胺也能顺利反应，以良好的收率得到肉桂酰胺（6l-6q）。

（来源：Green Chem.）

接着，作者还将该方法应用于天然肉桂酰胺和胡椒酰胺的合成。在标准反应体系下，一系列结构多样的胡椒酰胺8a-8i都能以较高的收率一步制备（Scheme 4）。

（来源：Green Chem.）

为进一步说明该反应的实际应用价值，作者进行了克级规模制备，并且高效合成了1.8 g和6 g的天然肉桂酰胺8a和8b（Scheme 5）。

（来源：Green Chem.）

为深入理解该三组分反应的机理，作者进行了控制实验（Scheme 6a）。室温下苄胺与Meldrum酸（1）反应得到丙二酸单酰胺9，其在标准条件下与4-甲氧基苯甲醛反应，以78%的收率得到肉桂酰胺6e，而苯乙烯衍生物10和肉桂酸11及苄胺反应仅能以较低的收率得到6e。这表明，该反应可能通过丙二酸衍生物9进行。

（来源：Green Chem.）

根据实验结果，作者提出了该三组分反应的可能机理（Scheme 6b）。起初，胺4与Meldrum酸1反应生成丙二酸12和丙酮的单酰胺。产物酰胺15可以经两种可能的途径形成。一方面，12与芳醛经Aldol缩合反应产生β-羟基酸13。另一方面，12和醛经Knoevenagel缩合可以由相应的醇13生成苄基衍生物14；14经脱羧作用和/或醇13经脱水辅助的脱羧作用得到热力学更稳定的反式肉桂酰胺15。

总结：作者发展了一种由醛、胺和Meldrum酸参与的三组分反应，并制备了多种的肉桂酰胺和胡椒酰胺，且收率优于大多数已知的方法。该反应无需其他催化剂、氧化剂等，也无其他副产物生成。该方法将有助于合成具有药用价值的肉桂酰胺/胡椒酰胺类化合物，从而发现更有效的药物分子。

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