Angew：(+)-Norcembrene 5的首次全合成

Norcembrenolides是一类数量庞大且结构多样的降二萜天然产物家族，其中大多数化合物是从Sinularia属的软珊瑚中分离出来的。代表性的norcembrenolides 1–8上的大环骨架连有多种不同的官能团。其中一些化合物表现出生物活性和药理活性，例如细胞毒性或抗病毒特性。Gyrosanin A（2）对P-388癌细胞系（小鼠淋巴细胞白血病）的细胞毒性呈阳性。Norcembrenolides 2-7对KB（人类口腔表皮样癌）和Hepa 59T/VGH（人类肝癌）癌细胞系均表现出中等至强的细胞毒活性。Norcembrene 5（1）于1985年首次被分离出来，但其绝对构型至今仍未确定。近日，德国康斯坦茨大学Tanja Gaich课题组报道了norcembrene 5的全合成并确定了它的绝对构型。所合成的化合物的旋光性与文献相比符号相反（+51.4 VS –77），因此作者将天然产物确定为(-)-norcembrene 5。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201912613）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

逆合成分析如Scheme 1所示，(+)-norcembrene 5（1）可由呋喃化合物9组装而成。9中的大环是由三烯10经烯烃复分解（RCM）构建的，其可由醛11和硒代内酯12经羟醛缩合得到。11的立体中心由化合物13经辅助定向的1,4-加成引入。2-烯丙基呋喃（14）经烯烃复分解即可获得化合物13。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

合成路线始于对映体纯醛11的制备（Scheme 2）。在Hoveyda-Grubbs II催化剂作用下，2-烯丙基呋喃（14）与丙烯酸经烯烃复分解反应以高收率得到不饱和羧酸15。化合物15原位形成酰氯，然后与锂化的恶唑烷酮加成，以81%的收率得到烯酮13。然后13在Evans手性助剂作用下进行1,4-加成，实现了异丙烯基的非对映选择性安装，并以定量收率获得单一非对映异构体16。随后16经还原脱除手性助剂直接以77%的收率得到醛11。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者着手构建furanocembranoid骨架的大环（Scheme 3）。在Mulzer组报道的条件下，醛11与硒代内酯12经羟醛缩合反应和随后的氧化/消除，得到两个非对映异构的丁烯内酯17a和17b，比例为3.2:1。仲醇经乙酰化，随后进行呋喃环的Vilsmeier-Haack甲酰化反应，均以高收率形成醛19a和19b。在不同的碱作用下，醛19a和19b经Wittig烯化以良好的收率得到10a和10b。接着10a和10b进行烯烃复分解反应顺利得到20a和20b，收率分别为58%和69%。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，经过大量条件筛选，作者在OsO₄和NMO作用下，对化合物20b中环碳碳双键进行位点选择性双羟基化，并且得到单一非对映异构体二醇21b（Scheme 5）。接着作者用Et₃SiH/BF₃∙OEt₂处理21b，以36%的收率得到醇9b。醇9b中呋喃骨架经Jones氧化和叔醇经连续的5-exo-tig环化反应以优异的收率获得内酯24（Org. Lett. 2011, 13, 5854–5857）。最后，24经丁烯内酯去质子化和中间体25乙酸酯的消除，然后进行内酯的醇解以良好的收率实现了 (+)-norcembrene 5（1）的全合成。作者借助于化合物20b的X单晶衍射分析，确定了1的绝对立体化学。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：作者以2-烯丙基呋喃（14）为起始原料经13步实现了其对映体(–)-norcembrene 5（1）的首次全合成，并且确定了天然产物(–)-1的绝对构型。优化的烯烃关环复分解反应是组装十四元碳环骨架的关键步骤。上述路线用途广泛，也可用于合成其他furanocembranoids和norcembrenolides。

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