【人物与科研】华东理工大学韩建伟和王利民课题组Org. Lett.：钯催化N-芳基-1-萘甲酰胺与二芳基碘盐的区域选择性环化反应

导语

芳族羧酸（ArCO₂H）常见于天然产物、药物分子及功能材料中，也是常用的合成原料。芳香羧酸的具有可控的位点导向性，可通过π 延伸使得芳香共轭扩大化。与此同时，二芳基碘盐作为芳基源在有机合成合成中得到广泛的应用。在前期工作基础上，华东理工大学韩建伟和王利民课题组以1-萘甲酸为底物，发展了在钯催化，二甲苯溶剂下二芳基碘盐参与的芳并环化反应，利用高价碘试剂在过渡金属作用下选择性活化萘环C-H键而同时生成两个碳碳键，高效构建共轭芳烃环。该反应策略的特点：一锅法反应步骤少、效率高、原子经济性高、底物适用性强、可规模化制备。该方法高效方便地制备了苯并芴酮类化合物。该类化合物具有强烈的荧光发射，是一类潜在的有机发光功能材料。该成果发表于学术刊物Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03016）上。

韩建伟副教授课题组简介

韩建伟，华东理工大学化学与分子工程学院精细化工系副教授。2009年在德国亚琛工业大学（RWTH Aachen）获得自然科学博士学位（Dr. rer. nat.），导师是Dieter Enders教授。2009-2011年在日本京都大学丸岗啓二（Keiji Maruoka）教授课题组从事博士后研究。2011年5月-2016年11月在中国科学院上海有机化学研究所沪港联合合成实验室黄乃正院士科研团队任副研究员。2016年11月起，在华东理工大学化学与分子工程学院精细化工系担任副教授。迄今在国际学术期刊上发表研究论文70余篇。获得过2007年度上海市优秀研究成果奖；2014年Thieme Chemistry Journals Award和2019年教育部自然科学二等奖（排名第二）。2020年受邀担任学术刊物Front. Chem.（IF=5.2）的新高价碘试剂促进的偶联反应专辑（New hypervalent iodine reagents for oxidative coupling）和2021年第二期的客座编辑、SN Applied Sciences 编委(Springer Nature出版社，UK)、《日用化学工业》和《日用化学科学》青年编委。主要研究兴趣：设计新催化剂在不对称催化中的应用、探索高价碘试剂的新反应性合成功能分子和香气持久缓释与有害有机挥发物（VOC）可控释放。

王利民教授简介

王利民，华东理工大学化学与分子工程学院精细化工系教授，“轻工技术与工程”工程硕士点的导师组组长，“中国好作业”导师，担任《化学与艺术》课程主讲。获得大连理工大学应用化学（精细化工）专业博士学位；以访问学者身份访问过美国康乃尔大学。兼任美国化学学会会员、中国化工学会精细化工专业委员会委员、全国稀土助染助鞣协作网专家组成员。担任《应用化学》、《精细化工》、《中国皮革》杂志编委。至今已在Angew. Chem.、J. Mater. Chem.、Org. Lett.、J. Org. Chem.、Adv. Synth. Catal.等国际核心刊物上发表100余篇论文；其中2005年发表于Tetrahedron（Tetrahedron 2005, 61, 1539-1543）的文章获得Tetrahedron Most Cited Paper 2005-2008 Award。申请中国发明专利37项，其中16项已授权。出版有关论（译）著（包括参编或参译）6部。曾多次获得上海市科学技术奖、上海市技术发明奖、教育部技术发明奖、教育部自然科学奖以及教育部技术进步奖等奖项。

前沿科研成果

通过自由基中间体，钯催化芳基羧酸与二芳基碘盐的区域选择性环化

近年来，在有机合成领域，高价碘化合物以其温和、无毒、高选择性的特点备受关注。二芳基碘盐作为一种高价碘化合物，常被用作一种高效的芳基化试剂。然而，报道的很多反应局限于碳碘键的活化，碳碘键以及邻碘碳氢键的双活化反应相对较少。因而，通过该双活化的策略为一步构建稠环化合物提供了很大的可能性。近年来，本课题组利用这种双活化策略分别构建了4,5-苯并香豆素（Org. Lett. 2015, 17, 5654-5657）、四苯并环辛四烯（J. Org. Chem. 2016, 81, 1317-1323）、9,10-苯并菲衍生物（J. Org. Chem. 2018, 83, 49-56）、菲[9',10':4,5]咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物（Org. Lett. 2019, 21, 4402-4406）、4,5-苯并香豆素（Org. Lett. 2020, 22, 4776-4780）、苯并蒽酮类衍生物（J. Org. Chem. 2020, 85, 15406−15414）和N-芳基取代的菲二酮衍生物（Adv. Synth. Catal. 2021, DOI: 10.1002/adsc.202100860）。在此基础上，通过邻位官能团化制备了新高价碘试剂，完成了一系列芳基迁移产物；利用后期偶联策略合成各种各样的稠环芳烃，譬如：邻OTf-官能化碘盐：Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 12313-12317；Asian J. Org. Chem. 2021（DOI: 10.1002/ajoc.202100669）；邻NTf-官能化碘盐：Chem. Commun. 2020, 56, 5697-5700；Org. Lett. 2020, 22, 3581-3585。

图1. 双活化策略一步合成菲[9',10':4,5]咪唑并[1,2-α]吡啶类化合物

（来源：Org. Lett. 2019, 21, 4402-4406）

图2. 双活化策略一步合成苯并蒽酮类衍生物

（来源：J. Org. Chem. 2020, 85, 15406−15414）

近日，在以上工作基础上，该课题组又报道了钯催化与二芳基碘盐区域选择性芳并环化反应合成苯并芴酮衍生物的相关研究。作者首先以1-萘甲酸1a和二苯基碘盐2a作为原料对反应条件进行了优化。实验结果表明，反应在最优条件下以85%的收率得到目标化合物苯并[a]芴酮衍生物。为了考察该方法的底物适用范围，作者考察了一系列芳香羧酸和二芳基碘盐（图3），这些底物均以中等至良好的收率得到目标产物。

随后，作者进行了机理研究。根据控制实验（图4），提出了可能的机理（图5）。由羧基基团通过金属插入，C-H键活化和氧化加成形成环状Pd（IV）络合物（A）。之后通过配体交换和随后的还原消除通过形成C-C键得到中间体（B1）。紧接着Pd(IV)与羰基氧络合，失去一个配体得到络合物（B2），随后在叔丁醇钠与二芳基碘盐的作用下生成中间体C，随后C生成羰基自由基D以及另一个自由基F，D再环化得到E，E再与自由基终止得到产物3aa。与此同时，为了佐证羰基自由基中间体的存在，作者做了电子顺磁共振实验，分别以1a与6为底物，在标准条件下，使用PBN作为自由基稳定剂得到了EPR数据图（图6），证实了自由基中间体的事实。

图3. 双活化策略一步合成苯并芴酮类衍生物

（来源：Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03016）

图4. 控制实验

（来源：Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03016）

图5. 机理预测

（来源：Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03016）

Figure 2. Curve 1: EPR spectra of spin adducts generated in xylene (5 mL) in the presence of 1a (0.4 mmol), 2a (1 mmol), t-BuONa (0.4mmol), Pd(OAc)₂ (10 mol%), PBN (0.8 mmol) at 110 ℃. Curve 2:  EPR spectra of spin adducts generated in the reaction of 6 under the same conditions. PBN = α-phenyl-N-tert-butylnitrone.

图6. EPR数据图

（来源：Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03016）

随后，作者针对产物3aa苯并[a]芴酮进行了衍生化研究，包括格式反应在内的酮羰基反应，均以较高产率得到对应产物（图7）。

^aReagents and conditions: (a) Lawesson’s reagent, toluene, 110 ℃; (b) NaBH₄, THF, R.T.; (c) Hydrazine hydrate, EtOH, reflux; (d) PhMgBr, -78 ℃ to R.T.; (e) NaBH₄, AlCl₃, THF, reflux; (f) PPh₃, CCl₄, THF, reflux; (g) Lawesson’s reagent, toluene; then 9-Diazo-9H-fluorene, toluene, 110 ℃。

图7. 产物衍生化

（来源：Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03016）

综上，作者发展了一种钯催化下二芳基碘盐参与的芳基羧酸与二芳基碘盐的区域选择性环化反应，从而构建了苯并芴酮类衍生物，反应具有优良的产率以及底物适用性。

这一成果近期发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03016）。主要完成者为硕士研究生安国强、王利民教授；通讯作者为韩建伟博士。上述研究工作得到了上海市自然科学基金和国家自然科学基金的资助。

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