【有机】南开大学杨光课题组：二苯基膦促进脱除胺类磺酰保护基

导语：

胺类在生物组成及临床药物中均占有着重要地位。由于氨基的高反应活性，保护与脱保护基策略在其合成过程中有着重要的意义。对甲苯磺酰胺（N-Ts）基团稳定易得、易于纯化，近年来受到含氮化学领域的广泛关注。然而N-Ts基团脱除的困难限制了其作为保护基的应用。近日，南开大学杨光课题组开发了一种碱性高温条件下二苯基膦（Ph₂PH）产生的膦自由基促进N-S键断裂，实现高效脱除胺类磺酰保护基的方法。相关成果作为封面文章在线发表于Org. Chem. Front.（DOI: 10.1039/d1qo01190a），并被期刊收录于2021年热点文章（2021 Organic Chemistry Frontiers HOT articles）中。

前沿科研成果：二苯基膦促进脱除胺类磺酰保护基

胺类是生物界中广泛存在的物质，具有极重要的生理活性，在生物组成及临床药物中均占有着重要地位。由于NH基团具有高反应活性，受此影响，氨基的保护与脱保护基策略在胺类药物合成过程中有着重要的意义。对甲苯磺酰胺（N-Ts）基团因具有易于制备、结构稳定且结晶度高而易于纯化等特点，近年来受到含氮化学领域的广泛关注及开发（Chem. Commun., 2004, 4, 353-359）。然而，缺乏高效、简易的N-Ts基团脱除方法极大地限制了磺酰基作为氨基保护基团的应用。此前，大量的脱除N-磺酰基的策略被开发报道，但因其反应条件剧烈、反应时间长或底物的局限性而无法满足药物合成及工业制造的需求（Chem. Rev., 2021, 121, 20, 12548-12680; J. Org. Chem., 2020, 85, 13481-13494; Angew.Chem., Int. Ed., 2010, 49, 129-133; Adv. Synth. Catal., 2020, 362, 3110-3115; Nature, 2020, 580, 76-80）。因此，开发高效且便捷的脱除胺类磺酰基保护基的方法学依然十分必要。

由于缺乏有效的脂肪族磺酰胺脱除方法，作者首先以N-对甲苯磺酰基-N’-苯基哌嗪为底物，进行反应的条件探索。当氢氧化钾作为碱，二甲基亚砜作为溶剂，90 ℃条件下，使用二苯基膦（Ph₂PH）作为添加剂反应2小时，可以高效且干净地将原料转化为目标产物胺（图1）。

图1. 条件筛选

（来源：Org. Chem. Front.）

在筛选得到了最优条件后，作者首先探索了多种含N-Ts基团的磺酰胺类的适用范围（图2）。作者发现，该反应适用于多种取代苯基胺（如卤素、羰基、氰基、硝基、烷基、烯基）和芳香杂环胺（3-27），且能很好地作用于脂肪族磺酰胺类底物（28-41）。值得注意的是，这一方法仅适用于二级胺的生成。在对底物12探索时，尽管使用大量Ph₂PH并充分延长反应时间，原料只能脱除一个Ts基团得到底物51，而无法进一步脱除磺酰基。

图2. 底物拓展（N-Ts类）

（来源：Org. Chem. Front.）

随后，作者在最优条件下研究了不同磺酰基取代磺酰胺类底物的范围（图3）。反应性取决于磺酰基侧的取代物。在相同的反应条件下，多种取代的苯基磺酰基底物均可在2h内实现高效的转化（图3, Entries 1-5）。杂芳基磺酰基取代底物的反应则相对困难（图3, Entries 6-9）。而烷基磺酰胺类底物在体系内依旧较为稳定，一般需要延长反应时间（大于10 h）且目标胺的分离产率较低（图3, Entries 10-12）。

图3. 底物拓展（不同磺酰基取代类）

（来源：Org. Chem. Front.）

接下来，作者对这一脱磺酰基过程的反应机理进行了探索。作者利用LC-MS技术对反应过程中体系混合物进行分析，希望能捕捉到可能的反应中间体。多次重复实验后，作者发现了m/z = 363.3的分子离子峰，作者猜测可能是中间体A（M + Na⁺）。结合补充控制实验的结果，该反应在加入过量（4 eq.）的TEMPO时被完全抑制。用HRMS对TEMPO加合物93的分析结果表明，磺酰基脱除过程的中间体可能由自由基途径产生。首先，Ph₂PH在KOH作用下去质子化，生成的二苯基膦负离子，其在90 ℃高温作用下发生单电子转移（SET），产生二苯基磷自由基物种，进一步将磺酰基还原得到目标胺及反应中间体A（图4）。

图4. 机理探索

（来源：Org. Chem. Front.）

值得注意的是，最优条件可以很好地运用于克级大量反应（10克级），且具有良好的转化率及简便的纯化方式。本文被评选为Issue 22, 2021的封面（Front Cover）文章。

图5. 封面文章

（来源：Org. Chem. Front.）

总结：

综上，作者开发了一种简便条件下二苯基膦促进N-S键断裂，高效脱除胺类磺酰保护基的方法。结果表明，Ph₂PH能在短时间内将多种磺酰胺类转化为所需的二级胺，且具有良好的基团耐受性并很容易运用于克级大量反应。本研究还突破了脂肪胺类底物脱除N-Ts基团的局限，为化学工业及含氮药物合成中保护基的选择提供新的思路与方法。

南开大学药学院杨光副研究员为该论文通讯作者。第一作者是南开大学药学院本科生李辰，本科生黄祎磊和博士生曹胜为共同第一作者。研究工作得到了南开大学国家级大学生创新创业计划，国家自然基金，天津市科技重点支撑项目等基金项目的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
DOI: 10.1039/D1QO01190A

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