【人物与科研】Org. Lett.：基于MBH碳酸酯与吡啶叶立德的(3+1+1)碳环化构建氧化吲哚螺环戊二烯骨架

导语

具有亲核碳原子和离去基团（LG）的膦、氮、硫叶立德是有机合成中的常用试剂。这些试剂易获得，并被广泛应用于合成各种杂环化合物，如环氧化物、氮杂环丙烷、二氢呋喃、二氢吡咯等。其中，五元杂环可以通过叶立德与α,β-不饱和亚胺或烯酮等1,3共轭体系的（4+1）环合高效合成（图1a）。与成熟的（4+1）环化合成杂环相比，叶立德的（4+1）环合构建全碳环具有挑战性，目前报道仍较少。在叶立德中间体与1,3-二烯的反应中，通常发生（2+1）环化反应，而不是（4+1）环化反应。Danheiser课题组于1998年首次报道了乙烯基烯酮类化合物作为C4合成子与硫叶立德的（4+1）碳环化反应。2017年，樊春安教授课题组报道了硫叶立德与p-VQMS的串联螺环丙化-重排反应，构建了多官能化的对二烯酮螺环戊烯骨架。

2020年，成都中医药大学韩波课题组报道了一种涉及[1,4]-磺酰基转移的N-磺酰基-2-亚甲基吲哚的非常规（2+3）环化反应（图1b）。该报道表明，吡啶叶立德涉及S_N2′烯基化反应。在此工作基础上，最近该课题组进一步研究并报道了吡啶叶立德与Morita−Baylis−Hillman（MBH）碳酸酯的（3+1+1）环化反应，相关研究成果以“Formal (3 + 1 + 1) Carboannulation of Morita–Baylis–Hillman Carbonates with Pyridinium Ylides: Access to Spiro-Cyclopentadiene Oxindoles”为题发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03418）。

图1. 基于叶立德的（4+1）环化和本课题中的（3+1+1）环化策略

（来源：Org. Lett.） 

通讯作者简介

黄维，成都中医药大学教授，博士生导师。1999年-2006年于四川大学华西药学院学习并取得硕士学位，2010年于成都中医药大学获得博士学位，从事中药药效物质基础及天然产物构效关系研究。相关科研成果分别发表在Acta Pharm. Sin. B、Green chem.、Chin. Chem. Lett.、Org. Lett.、Chem. Commun.等期刊上。

詹固，成都中医药大学药学院副教授。2007年-2016年于四川大学华西药学院学习并取得博士学位。2016年-2019年，分别于美国纽约州立大学和日本理化学研究所从事博士后研究。2019年12月起就职于成都中医药大学药学院。相关科研成果分别发表在Chem. Soc. Rev.、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.、ACS catal.、Chem. Sci.等期刊上。

前沿科研成果

基于MBH碳酸酯与吡啶叶立德的（3+1+1）碳环化构建氧化吲哚螺环戊二烯骨架

在该反应历程中一分子吡啶叶立德先与MBH碳酸酯发生S_N2’烯基化，随后原位生成的二烯中间体与另外一分子的吡啶叶立德发生挑战性的（4+1）碳环化反应（图1c）。

表1. 反应条件的优化

（来源：Org. Lett.）

在反应的条件优化中，作者发现反应在偶极溶剂DMSO中，采用Cs₂CO₃做碱，可获得较好收率。此外，加入催化量的Cu(OAc)₂可明显促进氧化，提高反应效率。随后作者对反应底物的普适性进行了探究，使用不同位置具有各种取代基（R¹、R²和R³）的靛红衍生MBH碳酸酯的反应能够顺利进行，以41-76%的产率提供目标产物3a-3n。在（3+1+1）环化反应中，不同R基团取代的N-(芳酰基)吡啶溴化物也能够很好的兼容。当R基团为环丙烷或甲基时，吡啶溴化物2的（3+1+1）环化反应能够顺利进行,得到3u和3v。产物3a的结构通过X-光单晶衍射进行了确证。

图2. 底物适应性考察

（来源：Org. Lett.）

该反应的产物氧化吲哚螺环戊二烯3可以通过级联还原/Paal-Knorr反应转化为氧化吲哚螺环戊烯并呋喃衍生物7。

图3. 产物的转化

（来源：Org. Lett.）

作者随后对（3+1+1）环化反应的机理进行了探究，二烯中间体8a被分离和鉴定（图4a）。分离得到的8a混合物与2a反应能有效转化为产物3a（图4b）。结果表明该反应经历了一个S_N2′烯基化-（4+1）叶立德碳环化的历程。1a和2a在惰气保护下可快速生成（3+1+1）碳环化产物3a′，而无氧化产物3a产生。3a′在标准反应条件下可进一步氧化为3a。对照实验证明了在最后一步反应中乙酸铜作为氧化促进剂，空气氧作为绿色氧化剂。此外，作者还通过DFT计算研究了二烯中间体8a的电荷密度分布，计算结果表明，C1比C4具有更高的亲电性（图4d）。与其他碳亲核试剂的实验进一步证明了在该（3+1+1）串联反应中，起始的加成反应可能为C1-选择性。

图4. 控制实验和NPA

（来源：Org. Lett.）

根据控制实验及DFT计算结果，作者推测了反应可能的机理，如图5所示。

图5. 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

综上，作者建立了一种高效的吡啶叶立德与MBH碳酸酯（3+1+1）碳环化反应，用于构建多官能团化的氧化吲哚螺环戊二烯衍生物。环化产物可容易地转化为有趣的氧化吲哚螺环戊烯并呋喃衍生物。DFT计算和机理实验揭示了该串联反应经历了S_N2′烯基化-(4+1)叶立德碳环化-氧化的历程。该研究实现了挑战性的（4+1）叶立德碳环化，并对构建多样性吲哚螺环骨架具有积极意义。

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