【有机】西北农林科技大学纪克攻教授课题组ACS Catal.： 铜催化环己烯酮衍生物的分子间γ-位C-H胺化反应

近日，西北农林科技大学纪克攻教授课题组在双功能配体辅助铜催化烯酮衍生物远程C-H胺化，构建分子间C-N键方面取得新进展。该研究通过设计合成新型双功能Phen类配体，以未活化氮源和烯酮衍生物为研究对象，以氧气为氧化剂，实现了烯酮衍生物远程分子间C-H胺化，简洁高效地合成了对氨基酚及γ-胺基共轭烯酮化合物。相关成果在线发表于ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.1c05439）。

（图片来源：ACS Catal.）

分子间C-N键的构建，底物通常需要预先活化（卤化、硼化等），有些反应则需要贵金属催化剂或者当量催化剂。而对于羰基化合物远程分子间C-N键构建，具有极大的挑战性。对于羰基化合物的远程C-H胺化反应，也存在着位点选择性和区域选择性的问题，如图1所示。

图1. 羰基化合物的远程C-H胺化反应

（图片来源：ACS Catal.）

纪克攻课题组设计合成了新型邻菲罗啉双功能配体。该二氮配体与铜配位的同时活化羰基官能团，安装在配体上的富电子酰胺基团可在稳定氮中心自由基方面起到关键作用，并定位导向到烯酮衍生物的远程γ-位点，实现分子间的C-N键构建，从而高选择性地实现对胺基酚类衍生物以及γ-胺基取代的烯酮衍生物的合成，如图2所示。

图2. 双功能配体设计合成及辅助催化烯酮衍生物远程C-H胺化反应

（图片来源：ACS Catal.）

以芳基胺类衍生物和环己烯酮为研究对象，得到的最优反应条件为：在5 mol%的Cu(OTf)₂为催化剂、双功能配体L5（10 mol%）及2.5 mol%的三氟乙酸、3当量的MgSO₄作为添加剂，氧气环境下，甲苯中80度的标准条件下反应。该反应耐受各种二级取代的芳胺化合物，高效地构建了各种4-胺基酚类衍生物3。参与反应的二级芳胺可耐受各种脂肪R基团。目标产物4-胺基酚3e的结构通过单晶衍射确定。3a-3g的产率处于53%-81%之间。二级芳胺可耐受芳环上各种供电子基团和拉电子基团，产率可高达93%，供电子基团取代底物的产率优于拉电子基团取代底物的产率。邻OH的二级芳胺也可以耐受，说明OH基团的裸露H不影响该反应。同时，反应中也考察了π电子取代的芳胺，比如烯烃、炔烃取代的芳胺。此外，二胺衍生物1aa也可以耐受，不过目标产物3aa的产率只有47%，如图 3所示。

图3. 铜催化环己烯酮构建对胺基酚化合物

（图片来源：ACS Catal.）

当以氮甲基苯胺和取代的环己烯酮为研究对象时，该反应效果较差。于是课题组把取代的环己烯酮设计合成了其烯醚类型的衍生物，如图4所示。这类底物在标准条件下也可取得良好的效果，并且反应中可以不用添加2.5 mol%的三氟乙酸。该反应耐受各种取代的环己烯醚衍生物，其目标产物的产率可高达87%。值得关注的是，以香芹酮衍生的烯醚衍生物5f与氮甲基苯胺反应，高效地合成了具有双手性中心的γ-胺基共轭烯酮化合物6i-6l。其中，目标产物6i可实现克级规模转化，并且6i的绝对构型通过其衍生物7的单晶结构确定。

手性的环外双键烯醚衍生物5h也耐受该反应，以45%的产率得到高立体选择性的手性化合物6n。作者设计合成的手性双功能配体L9，以烯醚5c和氮甲基苯胺1a为反应物，反应可实现C-N键构建，并得到77%的6c，但遗憾的是并无非对映选择性。

图4. 铜催化环己烯酮衍生物构建γ-胺基共轭烯酮化合物

（图片来源：ACS Catal.）

此外，作者通过高分辨质谱（HRMS）发现体系中的催化活性物种为L5-Cu²⁺-L5。控制实验也为提出的可能机理提供了有力支撑（图5），并证明了配体中的酰胺基团在稳定氮中心自由基过程中起到关键性的作用。基于实验结果作者提出了推测的机理。

图5. 机理控制实验

（图片来源：ACS Catal.）

最后，作者还利用该方法提高了新型雌激素受体前体3ab的收率，并对色胺类氮源底物进行克级放大，还通过单晶确定产物9的结构（图6）。

图6. 合成应用

（图片来源：ACS Catal.）

此外，对胺基酚类产物3m对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）也展现出显著的抑制作用（图7）。

图7. 化合物3m的生物活性

（图片来源：ACS Catal.）

综上，该工作通过配体设计，利用未活化氮源实现了远端分子间C-N键的构建，得到了对氨基酚及γ-胺基共轭烯酮化合物。该研究工作主要由纪克攻教授课题组2022届博士研究生赵欣完成，并得到本课题组其他老师及同学协助。研究工作得到国家自然科学基（21702170及22171228）和广东省催化重点实验室（2020B121201002）项目的支持。

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