杭州师范大学邵欣欣Org. Chem. Front.：镍催化还原偶联构建C-S/Se键

化学键的精准构筑是有机化学研究的核心问题。近年来，过渡金属催化的还原偶联反应备受关注。该方法具有步骤经济性好、官能团兼容性高以及化学选择性独特等一系列优点。

在高效实现构筑碳硫键的策略之中，芳基卤化物和硫酚在过渡金属催化下进行交叉偶联，或者使用过渡金属催化金属试剂是发展较为成熟的反应。然而这些方法也存在着一些明显的缺陷。从硫酚出发现场生成的硫负离子可以作为与芳基卤化物偶联反应中的亲核试剂，但由于孤对电子的存在，硫原子倾向于与过渡金属结合配位，从而毒化过渡金属催化剂，进而导致过渡金属催化剂的失活。因此，这类反应通常需要较高的催化剂负载量、特殊设计的配体、高温以及强碱等比较苛刻的反应条件。此外，强碱的使用和较高的反应温度在很大程度上限制了官能团的耐受性。

为了克服这些缺点，近些年来结合光化学、电化学的发展，许多温和高效的碳硫键构筑新方法得到了蓬勃的发展。例如，中科院上海有机化学研究所的梅天胜研究员报道了采用电化学的策略，通过生成巯基自由基作为新的反应中间体，为制备结构多样的硫醚提供了一种新的可行性策略。但是这些反应比较适用于芳基卤化物和硫酚的反应，对于不对称的烷基硫醚的合成存在一定的局限性。

为了取代剧毒和有气味的硫醇或者硫酚，人们在硫亲电试剂的开发和应用方面取得了一系列重要的进展。通过亲电硫试剂与含有不同碳、磷、硫、氮原子的亲核性底物作用，在过渡金属催化下构筑碳硫键是另外一种重要的策略。例如，日本的Hosoya小组发现经现场制备的芳基锂试剂、硼酸或者炔烃可以与基于砜基骨架的硫亲电试剂-硫代磺酸酯作用，从而可以高效制备相应的二芳基硫醚等。然而，该类金属试剂制备条件苛刻、稳定性差等缺陷制约了这类方法的进一步发展。

还原偶联主要是利用两种不同的（或者相同的）亲电试剂在还原剂存在的条件下进行的偶联反应，在近些年逐渐成为研究的热点。这一策略的优点在于以下几点：1、通过避免制备对空气和湿度敏感的有机金属试剂，可以实现较高的步骤经济性，从而增强底物的普适性；2、各种卤化物和相关底物通常是商业廉价易得的，或者经过简单的制备即可合成，在应用上具有一定的潜力。人们利用还原偶联策略已经实现了不同类型的碳碳键的精准构筑，但在温和的条件下通过类似的方法构建二硫醚等化合物的方法鲜有报道。国内苏州大学纪顺俊、汪顺义教授课题组以及南京大学潘毅、王毅教授课题组在该领域进行了深入的研究。此外，硫亲电试剂、金属催化剂的失活和（杂）芳基卤化物可能的二聚反应，是该领域研究的难点（图1）。

图1：合成硫醚的不同方法比较

（图片来源：Org. Chem. Front.）

最近，杭州师范大学邵欣欣课题组报道了经镍催化的烷基、芳基碘化物与基于砜基骨架的硫亲电试剂-硫代磺酸酯的还原偶联反应。在优化后的反应条件下，该方法具有优秀的官能团耐受性、低催化剂负载量以及优秀的化学选择性。该反应为C-S/Se键的构筑提供了一种有效的途径，并可用于药物的后期修饰、亚砜亚胺的合成，以及联吡啶和沃替西汀前体的高效制备。 

首先，作者以4-甲氧基碘苯1a和硫亲电试剂2a作为模板底物，进行了条件优化。经过一系列的条件筛选，作者得到的最优反应条件为：2.5 mol% NiBr₂和3.0 mol% 1,10-phen作为催化剂、2.5 equiv Zn作为还原剂、DMF作为溶剂；在50 ℃条件下反应6 h，最终以91%的分离收率得到产物3a（图2）。

图2：反应条件的优化

（图片来源：Org. Chem. Front.）

得到最佳条件后，作者考察了该反应的普适性。作者分别对4-甲氧基碘苯1a和硫亲电试剂2a/2p的底物范围进行了详细的探索。实验结果表明，该反应具有优秀的底物适应性和官能团兼容性，对于含有不同基团的芳基、烷基、炔基碘化物，可以以较高的分离收率得到相应的产物。因此，该方法展现出了较高的应用潜力（图3）。

图3：芳基、烷基、炔基碘的底物拓展

（图片来源：Org. Chem. Front.）

此外，作者对于基于不同官能团的硫亲电试剂进行了研究，发现无论是芳基基团还是烷基底物，该方法是同样适用的。值得指出的是，烷基硫化物亲电试剂的合成并不是从二硫醚或者硫醇出发，而是以烷基溴作为原料进行合成（图4）。

图4：硫亲电试剂的底物拓展

（图片来源：Org. Chem. Front.）

作者发现该方法也可以用于构筑C-Se键（图5）。

图5：C-Se键的精准构建

（图片来源：Org. Chem. Front.）

此方法可应用于药物分子的后期修饰，作者对含有不同结构的复杂分子进行了研究，均可以以良好的反应收率得到目标产物（图6）。

图6：复杂分子的后期修饰

（图片来源：Org. Chem. Front.）

为了阐明反应机理，作者基于自由基捕获实验、对照实验、竞争反应等实验结果和文献报道，提出了该反应可能的反应机理。第一步，二价镍在还原剂锌的存在下被还原成零价镍，随后硫亲电试剂在低价Ni(0)的作用下通过氧化加成或单电子转移生成了PhSO₂-Ni(II)-SR（II）。中间体II经过锌粉的还原可生成中间体L_nNi(I)-SR（III），其通过对底物的氧化加成或者单电子转移生成Ni(III)物种（VI）。最后，中间体VI经过还原消除得到最终产物的同时，也生成中间体Ni(I)（VII）。该物种最后通过锌粉的还原进一步再生活性Ni(0)（I）物种（图7）。

图7：可能的反应机理

（图片来源：Org. Chem. Front.）

总结：邵欣欣课题组利用镍催化，通过还原偶联策略实现了不对称硫醚和硒醚的多样性合成。该方法主要使用了芳基/烷基/炔基碘化物和无臭且稳定的硫代磺酸酯/硒酸酯在温和的反应条件下构筑不同的C-S/Se键。通过这种硫亲电试剂也实现了C(sp¹)/C(sp²)/C(sp³)-S键的精准构筑，进而合成了一系列结构不同的不对称硫醚。该反应条件具有优秀的官能团耐受性、低催化剂负载量和优秀的化学选择性。此方法学的发展可以为碳硫/硒键的构筑提供一定的借鉴作用。

该成果发表在Org. Chem. Front.（2022, DOI: 10.1039/D1QO01873F）杂志上。杭州师范大学2020级硕士研究生刘庸为论文第一作者，邵欣欣特聘教授为论文通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金青年项目、杭州师范大学启动经费的大力支持。

论文信息：

Construction of diverse C–S/C–Se bonds via nickel catalyzed reductive coupling employing thiosulfonates and a selenosulfonate under mild conditions.
Yong Liu, Shuya Xing, Jing Zhang, Wen Liu, Yuenian Xu, Yan Zhang, Kefang Yang, Lei Yang, Kezhi Jiang, Xinxin Shao.

Org. Chem. Front., 2022, DOI: 10.1039/D1QO01873F.

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