【人物与科研】湘潭大学黄华文教授及合作者Org. Lett.：可见光/镍协同催化芳基亚磺酸钠脱氧C-S偶联反应

导语

芳基硫醚结构广泛存在于天然产物、药物活性分子中。利用光催化有机合成构建C-S键的研究主要集中于硫醇/酚与卤代芳烃的C-S偶联或者芳基亚磺酸钠与卤代芳烃的C-SO₂偶联。近日，湘潭大学化学学院黄华文教授及其合作者报道了以对甲苯亚磺酸钠为硫源，通过可见光/镍协同催化实现了与卤代（杂）芳基的C-S偶联反应。一系列醚、酯、腈、胺和酮都能通过这个可见光/镍协同催化方法转化为对应的芳基硫醚，相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00478）。

黄华文教授简介

黄华文教授，2009年6月毕业于西北大学，获工学学士学位。2014毕业于华南理工大学，获工学博士学位，同年7月进入湘潭大学化学学院工作，随即加入以邓国军教授为学科带头人的“绿色合成与催化”团队。2016年获得中国留学基金委支持以博士后身份赴哥廷根大学进修，合作导师Lutz Ackermann教授。2019年获中共湖南省委“湖湘青年英才”称号。2020年获湖南省优秀青年基金。2021年获湖南省化学化工学会第十七届青年化学化工奖。现为湘潭大学化学学院教授、博士生导师。参加工作以来围绕“环境友好型有机合成化学新策略开发和应用”这一主题展开研究，并取得了一系列原创性成果。目前以第一作者或通讯作者身份发表SCI论文80余篇（中科院一区论文50余篇）。论文他引次数超过4000次，先后有5篇论文入选ESI高被引论文，2篇论文入选Green Chem.年度热点论文。申请专利15项（授权6项）。担任J. Am. Chem. Soc.、ACS Catal.、Green Chem.、Org. Lett.等国际权威期刊的独立通讯审稿人。

前沿科研成果

可见光/镍协同催化芳基亚磺酸钠脱氧C-S偶联反应

近几十年来，随着化学家们对过渡金属催化体系的不断探究，自1978年日本科学家Migita团队初次报道钯催化硫醇与芳基卤代物制备芳基硫化物以来，有关过渡金属催化的C-S键形成的偶联反应得到了快速的发展。近10多年有机光化学的发展快速，光催化逐渐为有机合成提供了一种温和条件且富有前景的方法，吸引着越来越多的科研人员进行探索。通过光催化构建C-S键主要有以下的方式（图1a）：在碱性条件下，硫酚/醇通过可见光催化与芳基卤代物发生偶联反应生成芳基硫醚；或可见光/镍协同催化使得芳基卤代物与亚磺酸钠反应得到芳基砜化合物。

常规的硫酚/醇稳定性较差、有恶臭气味、毒性较大，给科研人员带来操作上的不便，稳定、无毒、易于操作的亚磺酸盐作为硫醚化试剂具有明显优势。基于课题组前期有机膦促进的亚磺酸盐脱氧偶联硫醚化反应研究（图1c, Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 364-368）、可见光诱导脱氧反应（ACS Catal. 2020, 10, 154-159；Org. Chem. Front. 2021, 8, 4419-4425），作者设想以亚磺酸钠为硫源，通过可见光/镍协同催化实现了与芳基卤代物偶联生成芳基硫醚化合物，从而发展一种可见光/镍协同催化的芳基亚磺酸钠脱氧还原与芳基卤代物C-S偶联策略，为合成芳基硫醚化合物提供一种温和、高效的替代方法（图1b）。理论研究表明，亚磺酸盐脱氧偶联相比直接偶联砜基化具有动力学上的优势（图1d）。

图1. 硫醇和亚磺酸盐的硫醚化方法

（来源：Org. Lett.）

作者首先以2-溴吡啶（1a）和对甲苯亚磺酸钠（2a）作为原料进行条件筛选和优化，最终以2 mol% [Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbpy)]PF₆为光催化剂，5 mol% NiCl₂•glyme为催化剂，dtbbpy为配体，0.5 equiv LiBr和0.25 equiv H₂O为添加剂，以1.0 mL DMF为溶剂，氩气氛围中用35 W蓝光LED在室温下照射36 h，以89%的产率获得目标产物3a。在此条件下，模型反应可以放大至克级规模，产率依然良好。

随后，作者考察了可见光/镍协同催化芳基亚磺酸钠脱氧C-S偶联反应的底物普适性范围。如图2所示，一系列-Me、卤素（F，Cl）、-CN、-NO₂、-COOMe取代和带有-OH、-NH₂、N-杂吲哚的2-溴吡啶化合物反应兼容性良好。3-溴吡啶和4-溴吡啶类化合物均以中等至良好的收率获得产物，噻吩、喹啉的溴化物产率有所下降，但噻唑的反应收率高。此外，嘧啶和吡嗪的氯代物能平稳进行反应。烷基（Me，t-Bu）、卤素（F，Cl）和烷氧基（OMe）取代的芳基亚磺酸钠反应顺利。在药物分子衍生物的修饰应用中，萘普生和洛索洛芬衍生物得到中等收率的硫醚产物，而吉非罗齐衍生物显示出良好的反应性。使用芳基卤代物进行底物考察时发现碘苯及带有-Me，-OMe或-Cl参与反应的产率明显高于溴苯及带有相同基团的芳基溴代物，而带有-CN，-COOMe的芳基溴和碘代物的反应性差异相对减少。当芳环上存在两个不同的卤素（Cl，Br，I）时，反应是高选择性的发生在离去性能好的卤素基团。对位由-SMe、-Ph、-COPh和-SO₂Me取代的芳基溴代物都能以中等收率得到产物。惊喜的是，带有-CHO、-CONH₂、-Bpin、-SiMe₃和环内酯都能在这个反应体系下兼容。2-溴萘和6-甲氧基-2-溴萘也能顺利进行反应。作者还用1,3-二溴-5-氯苯进行反应，仅能分离获得二硫醚化的氯苯产物。用烟醇和薄荷醇的衍生物验证反应体系对天然产物或药物分子的后期修饰的作用，均能以中等的产率得到对应的产物。

图2. （杂）芳基卤化物和亚磺酸盐的底物范围（^a 2.0 mmol 规模，^b 8.0 mmol 规模，^c反应时间60 h，^d使用 4-溴吡啶盐酸盐与0.5 equiv Cs₂CO₃，^e杂芳基氯化物，^f 0.1 mmol规模，^g反应温度45-50 ℃，^h 0.1 mmol规模与4.0 equiv亚硫酸钠。

（来源：Org. Lett.）

当使用一些官能化的溴吡啶进行反应时，我们发展的中性催化体系和先前以苯硫酚为原料的碱促进的C-S偶联反应相比取得了明显的优势，例如，Miyake团队发布的光催化与Cs₂CO₃促进体系（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 13616-13619），当对4-F或4-Cl的2-溴吡啶进行反应时，会生成较多的2,4-二硫醚吡啶（图3，a），相比之下，我们的方法在这两种情况下都单一发生溴代基团上的C-S偶联。此外，强亲电性的4-硝基-3-溴吡啶在碱性条件下不产生硫醚化产物，还以26%的产率形成3,4-二硫基化吡啶，同时释放出可作为氧化剂的硝基基团，消耗4-甲基苯硫酚产生过硫醚（图3，b）。而我们在无碱条件下的亚磺酸盐脱氧策略，不会形成亲核性硫醇物种，因此高化学选择性的生成目标产物4-硝基吡啶硫醚。此外，3-羟基-2-溴吡啶这类具有酸性的底物在之前的碱性条件下反应性活性明显较低（图3，c）。

图3. Cs₂CO₃促进的光催化官能化溴吡啶与苯硫酚的偶联

（来源：Org. Lett.）

此外，作者做了大量的反应机理研究和一系列控制性实验，如自由基捕获实验、荧光淬灭实验、动力学示踪实验、开关灯实验等，结果表明硫代磺酸酯可能是反应的关键中间体，并且证实了溴化锂在亚磺酸钠歧化脱氧过程中起到重要的促进作用。

总结：

综上所述，作者报道了一种可见光/镍协同催化的芳基亚磺酸钠脱氧还原与芳基卤代物C-S偶联策略。无需碱和外加还原剂的添加，高选择性的让芳基卤代物脱卤硫醚化，得到官能团兼容性多样的芳基硫醚产物，为合成（杂）芳基硫醚化合物提供了一种温和、高效、可持续的替代方法。

本论文实验部分由湘潭大学化学学院硕士研究生钟帅完成，论文共同通讯作者为湘潭大学黄华文教授及湖南医药学院赵峰博士。研究工作得到了国家自然科学基金（22071211，21801076）、河南师范大学化学化工学院开放研究基金（2022C02）的支持。

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