四川大学刘波课题组Org. Lett.：抗癌活性天然产物Dysiherbols A-C四环核心骨架的构建

倍半萜氢醌/醌类天然产物广泛存在于海绵和海藻中，已有研究表明，该类天然产物具有潜在的抗癌、抗炎和抗菌等生物活性。Dysiherbols A−C是由上海交通大学林厚文课题组从我国南海西沙群岛海域的海绵中分离提取得到的氢醌类天然产物，这类天然产物具有紧凑的6/6/5/6/6五环骨架，并包含有一个[3.3.1]桥环。此外这类分子结构还具有5-6个连续立体中心，其中4个为连续季碳中心。南开大学鲁照永课题组和德国科隆大学H. G. Schmalz课题组利用全合成对Dysiherbol A的结构进行了修正。生物活性研究表明，Dysiherbol A对于NF-κB (IC₅₀= 0.49 μM) 和人骨髓瘤细胞系NCI H-929 (IC₅₀= 0.58 μM) 都具有较好的抑制活性。

近日，四川大学化学学院刘波教授课题组利用分子内[2+2]-环加成、Pd(II)催化半频哪醇重排-碳氢芳基化串联反应和Ir/hv光催化扩环反应为关键策略，实现了Dysiherbols A−C四环核心骨架的构建，相关成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00159）。

图1. Dysiherbols A−C 6/5/5/6四环骨架的逆合成分析

（来源：Org. Lett.）

作者从商品化试剂3-氯-1-丙醇12出发，分别经历DMP氧化、烯丙基格氏试剂进攻、仲醇的TBDPS保护和碘代，四步反应以35%制备得烷基碘10。与此同时，酰胺11经LDA剥氢后，与烷基碘10通过取代反应进行连接，以92%的产率和dr = 1:1获得酰胺9。接着，酰胺9在条件2,6-tert-Bu-4-MePy/Tf₂O下进行分子内[2+2]-环加成反应，以73%的产率和dr = 8:1生成环丁酮8。随后，环丁酮8被异丙烯基溴化镁进攻，以47%的产率获得所需构型的环丁醇7；而副产物7`则经双羟化及氧化断键进行回收得环丁酮8。后续经过大量条件筛选发现：以Pd(OAc)₂/Ag₂CO₃为催化剂和氧化剂，Toluene/DMSO = 19/1为溶剂，烯丙醇7能够发生半频哪醇重排-碳氢芳基化串联反应，成功以46%的产率构建具有6/5/5/6四环骨架的环戊酮6。

图2. 6/5/5/6四环骨架合成

（来源：Org. Lett.）

环戊酮6经衍生为烯醇硅醚后进行Simmon−Smith反应得到化合物14，该化合物不经分离纯化直接在蓝光下进行铱催化扩环反应，以三步81%的产率获得环己酮15。随后，环己酮15利用Lombardo试剂进行烯基化，以80%的产率制备烯烃16。烯烃16经金属催化烯烃的氢原子转移氢化反应及TBDPS保护基脱除，以93%的产率生成仲醇5。所得仲醇5具有Dysiherbols A−C的6/6/5/6四环核心骨架且结构经单晶衍射确证。

图3. 6/6/5/6四环核心骨架合成

（来源：Org. Lett.）

四川大学刘波课题组从商品化试剂3-氯-1-丙醇和3, 5-二甲氧基苯乙酸出发，采用创新的合成策略，简洁高效地完成了天然产物Dysiherbols A−C的6/6/5/6四环核心骨架。这一成果近期发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00159），通讯作者是四川大学化学学院刘波教授和付绍敏副研究员，第一作者为四川大学化学学院博士研究生刘荣。该研究工作得到国家自然科学基金（21901170、21921002、U19A2014）和四川大学（2020SCUNL204）的资助。

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