【人物与科研】湖南师范大学杨源副教授课题组Org. Lett.：钯催化环状β-溴代丙烯酸的化学选择性转化合成稠环和螺环化合物

导语

C,C-环钯物种是一类含有两个C-Pd键的高活性金属环钯中间体，通常利用C-H键活化形成，更重要的是，它的两根C-Pd键可以被偶联试剂官能团化形成两根新的化学键。由于这些特殊性质，环钯物种的反应性研究引起了极大的关注。湖南师范大学杨源副教授课题组一直从事环钯物种的官能团化反应研究。近日，该课题组继续在该领域取得了新进展，报道了一种新颖的钯催化芳基碘化物和环状β-溴代丙烯酸的化学选择性合成稠环或螺环化合物的方法，相关成果在线发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00254）。 

杨源副教授课题组简介

课题组主要从事环金属物种的反应性研究。目前已经在脱羧环化反应、串联反应及C-Si键构建等领域取得了一系列进展。近四年来，课题组在Chem. Sci.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.、Chin. Chem. Lett.等国际知名期刊发表论文20篇。课题组现有成员包括博士1名，硕士7名。

杨源副教授简介

杨源，博士，湖南师范大学化学化工学院副教授，硕士生导师。2011和2014年毕业于湖南师范大学，获学士和硕士学位。2018年在湖南大学获博士学位。随后入职湖南师范大学，被聘为校聘副教授。2019年入选湖南师范大学世承人才计划“青年优秀人才”。2020年任副教授 。主持国家和省部级项目3项，湖南师范大学人才引进项目1项。以通讯作者或第一作者在Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.、Chin. Chem. Lett.等国际知名期刊发表论文30余篇。

前沿科研成果

钯催化环状β-溴代丙烯酸的化学选择性转化合成稠环和螺环化合物

C,C-环钯物种由于其多功能转化以及反应中伴随着的C-H活化而引起了广泛的关注。形成C,C-环钯物种的典型策略主要依赖于芳基卤化物的分子内C-H活化，尤其是系链烯烃的芳基卤化物和2-碘联苯。其中，化学研究者对于环钯物种与各种偶联试剂（芳烃、炔烃、芳基卤化物、重氮化合物、二氮丙啶酮、二溴甲烷、溴酚、邻溴苯甲酸等）的环化反应有着极大的兴趣。尽管取得了显著的进展，但是这些偶联试剂仍然被限制在特定的环化模式和单一的角色。因此开发新的偶联试剂与环钯物种的多样化转化有着重大意义。

最近，作者课题组通过使用几种卤代羧酸作为偶联剂，利用羧酸协助的环钯捕获策略发展了一系列脱羧环化反应（Org. Lett. 2018, 20, 5402；Org. Lett. 2019, 21, 7284；Org. Lett. 2019, 21, 9960；Synthesis 2020, 52, 1223；Org. Lett. 2021, 23, 2610；Org. Lett. 2021, 23, 2878；Org. Lett. 2021, 23, 5744；Org. Lett. 2021, 23, 7150；Org. Chem. Front. 2021, 8, 5687）。特别是，邻溴苯甲酸已被用作 C2 插入单元来合成各种多环化合物（Scheme 1A）。然而由于邻溴苯甲酸中芳环的稳定性高，作为偶联试剂时通常直接脱羧形成碳碳键。作者设想用环状β-溴代丙烯酸代替邻溴苯甲酸作为偶联试剂，由于它结构中存在反应活性较高的烯烃π键，既可以直接发生脱羧偶联，也可以进行Heck型偶联，从而实现化学选择性转化。基于此设想，本文作者报道了一种新颖的钯催化芳基碘化物和环状β-溴代丙烯酸化学选择性的合成稠环或螺环化合物的方法。值得注意的是，当环状β-溴代丙烯酸与丙烯酰苯甲酰胺类底物反应时直接脱羧偶联，环状β-溴代丙烯酸作为C2单元参与反应；当环状β-溴代丙烯酸与2-碘联苯或者丙烯酰胺类底物反应时发生的是Heck型偶联，环状β-溴代丙烯酸作为C1单元参与反应（Scheme 1B）。

（来源：Organic Letters）

首先，作者以相应的2-碘-N-甲基丙烯酰苯甲酰胺1a和2-溴环己-1-烯-1-羧酸2f为底物对催化剂、配体、碱、溶剂、温度、添加剂等反应条件进行了筛选，在N₂的保护下，以62%的收率得到异喹啉酮类化合物。然后在最优条件下对该反应的底物适用范围进行了探究，作者对2-碘-N-甲基丙烯酰苯甲酰胺不同位置的取代基及环状β-溴代丙烯酸上不同取代基的底物进行了考查，这些底物均有较好耐受性（Scheme 2）。

（来源：Organic Letters）

接下来，作者再对环状β-溴代丙烯酸作为C1单元合成螺环化合物的的反应也进行了优化。以2-碘联苯4a和1-溴-3,4-二氢萘-2-羧酸2a为起始原料来进行反应条件的探究。由于反应后得到的是混合物，因此作者运用了一锅两步法得到纯净的产物（Scheme 3）。作者分别对2-碘联苯不同位置的取代基及环状β-溴代丙烯酸上不同取代基的底物进行了考查，这些底物均有较好的耐受性。最后，对丙烯酰胺不同取代基及环状β-溴代丙烯酸上不同取代基的底物也进行了拓展（Scheme 4）。

（来源：Organic Letters）

（来源：Organic Letters）

为了进一步证明合成螺环产物的反应机理，作者设计并实施了几个机理实验(Scheme S2)。2-碘联苯4a与环状β-溴丙烯酸在加入5 equiv D₂O的标准条件下反应得到5aa-D和5aa’-D (eqn. 1)。在标准条件下5aa’可以转化为5aa和5aa’的混合物，比例为5:1 (eqn. 2)。通过这两个控制实验，作者推测中间体D可能经历了脱羧/质子化/β-H消除/异构化，最终生成了5aa和5aa’（路径B：涉及了5aa’的形成）。随后，作者用β-溴代丙烯酸2m（2a的4位上的两个氢原子被两个甲基取代）在标准条件下参与反应，并没有生成螺环产物，只得到了与4a的[4+2]产物5am’’。实验结果排除了路径B，表明该反应过程中可能涉及钯配位的烯丙阴离子E。最后，作者用β-溴丙烯酸2l与4a反应，得到了螺环产物5al，进一步证实了作者的猜想。

（来源：Organic Letters）

根据作者的实验结果和以往的文献报道，提出了可能的合成异喹啉酮和螺环化合物的反应机理(Scheme 6)。首先，4a与Pd(0)发生氧化加成，然后进行分子内C-H键活化形成环钯中间体A；随后环状β-溴代丙烯酸的C-Br键对中间体A氧化加成形成Pd(IV)中间体B；接下来，中间体B经过还原消除生成环钯中间体C；环钯中间体C发生分子内的Heck偶联得到中间体D；然后中间体D通过β-H消除和脱羧转化为钯配位的烯丙基阴离子E；最后质子化生成产物5aa。对于[4+2]的环化反应，1a通过依次的氧化加成，还原消除，脱羧和还原消除形成产物3aa。

（来源：Organic Letters）

综上所述，作者发展了一种钯催化芳基碘化物和环状β-溴代丙烯酸化学选择性合成稠环或螺环化合物的方法。在这个反应中，环状β-溴代丙烯酸作为偶联试剂既可以提供C2单元合成异喹啉酮类化合物，也可以化学选择性地提供C1单元合成螺环类化合物。

这一成果近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00254），该论文实验部分主要由硕士研究生周逢如和博士研究生周荔薇完成，通讯作者为杨源副教授、梁云教授。上述研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省科技计划项目及湖南省科技创新项目的资助。

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