【人物与科研】青岛农大李帅帅/中科院成都有机所张晓梅合作：在[5+1]去芳香化反应方面取得进展

导语

色满结构存在于众多天然产物中，是FDA药物库中最常见的27个氧杂环骨架之一。因此，发展色满骨架的绿色高效构建方法具有重要意义。近些年负氢迁移策略被广泛用于构筑杂环化合物，目前已报道的负氢迁移反应研究大多集中于以邻胺基苯甲醛为五元合成子，构建六元氮杂环化合物（图1，a），而对于氧杂环化合物的报道较少。仅有的两例报道通过预先组装负氢给体和受体底物来实现反应（图1，b），导致原子经济性和步骤经济性低等问题。因此，开发或设计新颖的烷氧基水杨醛五元合成子用于直接构建色满骨架具有重要意义。然而将烷氧基水杨醛作为五元合成子用于负氢迁移反应存在较大的难度：一方面，氧原子的α-C(sp³)–H较氮原子的α-C(sp³)–H反应活性更弱；另一方面，原位生成的开链氧鎓离子中间体很不稳定，较易于水解。这无疑为此课题带来了极大挑战。

图1. 负氢迁移策略在氮杂/氧杂环合成中的应用

（图片来源：Org. Chem. Front.）

青岛农业大学化学与药学院李帅帅教授一直致力于惰性C(sp³)-H键官能化反应研究，实现了一系列基于C(sp³)-H键官能化策略的稠杂环化合物的高效构建（ACS Catal. 2022, 12, 943-952; Green Chem. 2021, 23, 5535-5541; Org. Lett. 2021, 23, 358-364; Org. Chem.Front. 2022, 9, 660-666; Org. Chem. Front. 2022, DOI: 10.1039/d1qo01862k; Org.Chem. Front. 2021, 8, 2224-2231; Org. Chem. Front. 2020, 7, 3868-3873; Org. Chem. Front. 2020, 7, 2511-2517; Org. Lett. 2019, 21, 6225-6230; Org. Lett. 2019, 21, 627–631; Chem. Sci. 2018, 9, 8253-8259）。面对基于负氢迁移策略的氧杂环化合物绿色、精准构建的挑战性课题，研究组设计并实现了HFIP促进的2-甲基吲哚与烷氧基水杨醛衍生物的[5+1]去芳香化/螺环化串联反应，以烷氧基水杨醛为新的五元合成子高效合成了一系列螺色满衍生物。此外，研究组还以邻胺基苯甲醛为第二个五元合成子，通过连续操作实现了基于氧化还原中性的[5+1]环化/甲基双官能化反应，“一锅”实现了基于氧化还原中性的[5+1]环化策略的氧杂/氮杂环的高效构建（图2）。相关成果发表在Org. Chem. Front. 2022, DOI: 10.1039/d1qo01755a。

图2. 基于氧化还原中性的[5+1]环化策略的氧杂/氮杂环的高效构建

（图片来源：Org. Chem. Front.）

李帅帅教授简介

李帅帅，山东省青年科技托举人才（首批，2018年），山东省青创科技创新团队带头人（首批，2019年）。2016年7月博士毕业于中科院成都有机所，师从于张晓梅研究员和董琳教授。同年进入青岛农业大学工作，后组建有机分子智造团队，现为青岛农业大学化学与药学院教授，硕士生导师。工作以来围绕惰性C(sp³)-H键官能化反应开展研究，致力于开发绿色、精准、高效的碳氢键官能化方法。自2016年11月加入青岛农业大学以来，主持国家自然科学基金青年基金、国家自然科学基金面上项目、山东省重点研发计划、山东省自然科学基金等10项课题。截止目前，以第一作者或通讯作者在ACS Catal.、Chem. Sci.、Green Chem.、Org. Lett.等核心期刊发表论文37篇，ESI前1%高被引论文3篇；授权发明专利4件，其中技术转让1项。

前沿科研成果

基于氧化还原中性的[5+1]环化策略的氧杂/氮杂环的高效构建

通过对催化剂、溶剂等进行系统筛选得到最优条件后，作者首先对邻烷氧基苯甲醛的普适性进行了考察（图3）。实验结果表明，R¹为叔丁基、异丙基和仲丁基都可促进反应发生；当R³为苄基和取代苄基时，苯环上连有供电子或吸电子取代基，反应都能以中等至优异的收率得到目标产物；当R³为烯丙基和异丙基时亦均可适用于反应。

图3. 底物范围一

（图片来源：Org. Chem. Front.）

接下来，作者对2-甲基吲哚的普适性进行了考察（图4）。实验结果表明，当R²为甲基、甲氧基和卤素时，反应都能以中等到优异的收率得到目标化合物。

图4. 底物范围二

（图片来源：Org. Chem. Front.）

另外，作者还以邻胺基苯甲醛为第二个五元合成子，通过连续操作实现了基于氧化还原中性的[5+1]环化/甲基双官能化反应，“一锅”实现了基于氧化还原中性的[5+1]环化策略的氧杂/氮杂环的高效构建（图5）。

图5. 底物范围三

（图片来源：Org. Chem. Front.）

最后，作者还实现了促进负氢转移过程的叔丁基辅助基团的简单去除，进一步增加了利用该策略构建螺色烷结构的通用性和可行性（图6）。

图6. 辅助基团的去除

（图片来源：Org. Chem. Front.）

作者提出了可能的反应机理（图7），其中，HFIP作为氢键供体和受体在整个过程中起着至关重要的作用。

图7. 可能的反应机理

（图片来源：Org. Chem. Front.）

论文第一作者为中科院成都有机所博士研究生曹镰义，论文通讯作者为张晓梅研究员和李帅帅教授。该研究课题获得国家自然科学基金（21978144, 21672208 and 21372218）、山东省青创团队（2019KJM002）的支持。

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