【有机】澳大利亚阿德莱德大学Jonathan H. George课题组：一步实现Peshawaraquinone的全合成

导读

近日，澳大利亚阿德莱德大学Jonathan H. George课题组报道了一种立体化学复杂的杂萜化合物（meroterpenoid）Peshawaraquinone的简明合成路线，其涉及非手性前体脱氢-α-拉帕醌（dehydro-α-lapachone）的不对称二聚化反应。通过2H-吡喃中间体可逆的oxa-6π-电环化以及碱催化的二聚形成分子内(3+2)环加成，从而在串联过程中形成了六个立体中心。最终，可从2-羟基-1,4-萘醌（lawsone）与3-甲基-2-丁烯醛（prenal）可直接一步合成Peshawaraquinone。相关研究成果发表在Chem. Sci.上（DOI: 10.1039/D2SC05377B）。

（图片来源：Chem. Sci.）

正文

二聚化反应在复杂天然产物的生物合成中经常发生，在仿生全合成领域中也经常被利用。然而，用于构建立体化学复杂天然产物（即具有多个立体中心）的非手性中间体的不对称二聚化却很少有相关的研究。例如，Chapman课题组利用简单的苯酚不对称氧化二聚化反应，实现了Carpanone的全合成。其中，通过单反应操作，可一步构建五个立体中心和两个环（Figure 1）。近日，澳大利亚阿德莱德大学Jonathan H. George课题组报道了一种立体化学复杂的杂萜化合物Peshawaraquinone的生物合成路线，其涉及非手性前体脱氢-α-拉帕醌的不对称二聚化反应。

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Peshawaraquinone是从Fernandoa adenophyllum（一种在传统医学中广泛使用的开花树）的心材中分离得到的。通过相关的结构分析表明，Peshawaraquinone具有六个立体中心和七个环。在此，作者提出了一种通过脱氢-α-拉帕醌的二聚化实现了Peshawaraquinone的生物合成路线（Scheme 1）。首先，脱氢-α-拉帕醌是由拉帕醇（lapachol）经氧化环化生成。随后，脱氢-α-拉帕醌经retro-6π-电环化，生成反应性中间体1。中间体1经去质子化后生成烯醇化物2，其经进一步的分子间Michael反应，可生成二聚中间体3。中间体3经6π-电环化，可生成中间体4。同时，作者认为中间体3经6π-电环化不具有高度非对映选择性，因此中间体4应该为在C-13和C-11′位具有不同的相对构型非对映体的混合物。随后，中间体4通过分子内(3+2)环加成反应后，可生成Peshawaraquinone。同时，11'-epi-peshawaraquinone作为一种非对映体，可能是一种以前未被识别的天然产物。

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两步实现Peshawaraquinone的仿生合成（Scheme 2）。首先，2-羟基-1,4-萘醌（lawsone）与3-甲基-2-丁烯醛（prenal）经Knoevenagel缩合以及oxa-6π-电环化后，可生成脱氢-α-拉帕醌。随后，通过对脱氢-α-拉帕醌二聚化的酸/碱催化剂以及脱氢二聚的热/光化学条件的筛选后发现，使用三级胺作为碱，甲苯作为溶剂，通过高温介导的有效反应，可获得Peshawaraquinone和11'-epi-peshawaraquinone的混合物。例如，在DIPEA/PhMe/110 ℃条件下，可获得54%总收率的产物，dr值为1:2.2，有利于差向异构体的形成。在DMAP/PhMe/90 ℃条件下，可获得46%总收率的产物，dr值为2.2:1，有利于天然产物的形成。因此，铵阳离子的性质似乎会微妙地影响二聚中间体3的oxa-6π-电环化的非对映选择性。此外，通过制备薄层色谱法或用己烷-CH₂Cl₂重复快速柱色谱法，可获得Peshawaraquinone和11'-epi-peshawaraquinone。同时，合成的Peshawaraquinone的NMR光谱与文献中完全符合，而11'-epi-peshawaraquinone结构也被单晶X-射线晶体学证明。

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一步实现Peshawaraquinone的全合成（Scheme 3）。鉴于上述两步方法的成功，作者开始进行一步法的研究。以2-羟基-1,4-萘醌与3-甲基-2-丁烯醛为底物，在DMAP/PhMe/110 ℃条件下反应，可以以17%的收率获得Peshawaraquinone和11'-epi-peshawaraquinone的混合物。通过进一步的快速柱色谱分离，可获得8%收率的Peshawaraquinone。

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脱氢-α-拉帕醌的热retro-oxa-6π-电环化的计算分析（Scheme 4）。首先，脱氢-α-拉帕醌的retro-oxa-6π-电环化由加热引发，这是整个串联的限速步骤。其次，键旋转需将1中的s-cis构象转化为更稳定的s-trans，且该过程要比retro-oxa-6π-电环化快，因此随后的二聚反应可能涉及1（s-trans）。

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oxa-6π-电环化与协同(3+2)环加成步骤的计算分析Scheme 5）。研究表明，由非对称二聚体3有利的s-trans构象转化为空间上不受欢迎的s-cis构象，需要释放能量的oxa-6π-电环化，生成中间体4。中间体4的分子内(3+2)环加成是一个协同但不同步的过程，得到Peshawaraquinone的醇盐阴离子，然后将其顺利质子化以完成串联反应。此外，在4转化为Peshawaraquinone的烷氧基阴离子时只有一个过渡态，因此该机理似乎不是分子内Michael和醛醇反应的逐步串联过程。通过3的立体发散性oxa-6π-电环化，可获得11'-epi-peshawaraquinone，并且计算反应曲线在能量上非常相似，从而使仿生合成中两种非对映体的形成合理化。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结

澳大利亚阿德莱德大学Jonathan H. George课题组报道了一种立体化学复杂的杂萜化合物Peshawaraquinone的简明合成路线，其涉及非手性前体脱氢-α-拉帕醌的不对称二聚化反应，最终可获得8%分离收率的Peshawaraquinone。

论文信息：

A Bioinspired, One-Step Total Synthesis of Peshawaraquinone

Tomás Vieira de Castro, David M. Huang, Christopher J. Sumby, Andrew L. Lawrence, Jonathan H. George

Chem. Sci. DOI: 10.1039/D2SC05377B

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