PD-L1第一发现人陈列平未入国内大奖名单引热议丨BioArt特别报道
BioArt按：近日，包括新华网和光明网在内的多家媒体报道了12月17日在上海召开的第一届“复旦-中植科学奖”颁奖典礼。美国安德森癌症研究中心免疫学家James Allison以及日本京都大学免疫学家Tasuku Honjo（本庶佑）因在人类肿瘤免疫治疗方面做出的杰出贡献获颁首届“复旦-中植科学奖”，二人将共享300万人民币奖金。据悉，该奖未来每年都会进行评选，每3年在数学、物理学和生物医学3个基础学科领域中轮流评奖。Allison前期的工作发现在T细胞上有一种叫做CTLA-4的受体会阻止T细胞全力攻击“入侵者”，通过阻断CTLA-4的信号通路会大大增强T细胞针对肿瘤的攻击力，基于Allison的贡献近年来许多基于CTLA-4的单克隆抗体药物已被用于临床上治疗许多恶性肿瘤，Allison在肿瘤免疫领域的杰出的工作使得他获得了2014年“生命科学突破奖”和2015年“拉斯克临床医学奖”；Honjo教授在多个领域都曾做出过开创性贡献，目前最为大家熟悉的是他最早发现肿瘤免疫治疗领域另一个明星分子PD-1（programmed cell death 1, 程序性细胞死亡因子）。Allison和 Honjo二位教授获奖本身没有什么争议，争议的焦点在于这个奖项是否应该提及对PD1/PD-L1在肿瘤治疗领域做出过关键性突破研究的华人生物学家、耶鲁大学陈列平教授。有鉴于此，笔者梳理了PD-1/PD-L1在肿瘤免疫治疗中的关键性突破，并列举了陈列平教授非常独特的重要的系列相关工作。此外，笔者有幸联系到了著名的华人生物学家傅新元教授和国内其他知名学者就上述争议给出了简短评论，部分国内外学者还实名支持了傅新元老师的观点（详见文后）。
James P. Allison（左）和Tasuku Honjo（右）（图片来源于网络）
简述PD1-PD-L1的发现历程及其在肿瘤免疫中的重要作用
1992年，日本京都大学教授Tasuku Honjo教授研究组在The EMBO Journal杂志发表文章首次报道并克隆了PD-1（下图），当时PD-1的发现并没有引起重视，因为大家可能只是认为多发现了一个控制细胞程序性死亡的蛋白而已，而且1992年正值细胞凋亡研究的火热之年，当时袁钧瑛老师在Robert Horvitz实验室已经从线虫中克隆出了控制细胞凋亡的关键基因CED3和CED4。
限于当时的认识和细胞凋亡相关如火如荼开展的时代背景，1992年PD-1的发现很长一段时间并没有得到太多重视。1999年，当时还在Mayo的陈列平在Nature Medcine发表文章报道了B7家族的第三个成员B7-H1（日后名声大噪的PD-L1），研究发现B7-H1与之前报道的B7家族成员不同，它不能够结合CD28、CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte A4）和ICOS（inducible co-stimulator），但是却发现能促进IL-10的分泌（下图），这项研究中找到了一个对免疫反应发挥负调节作用的蛋白，这一点非常关键。
PD-L1出来没多久，2000年Tasuku Honjo与哈佛医学院的Gordon Freeman合作证实了PD-L1能够与PD-1结合从而抑制T细胞的增殖和细胞因子的分泌，负控淋巴细胞的激活，这一重要工作发表在The Journal of Experimental Medicine上（下图），比较值得一提的是这篇文章中B7-H1被换成了一个高大上的名字“PD-L1”（改名其实意味深长，后面几年陈列平教授继续使用B7-H1，而Freeman则把PD-L1发扬光大）。
2001年，刚刚独立的Gordon Freeman以通讯作者身份在Nature Immunology又率先报道了另一个PD-1的配体PD-L2，其功能和PD-L1类似（下图）。
故事写到这，有关PD-1和PD-L1的基础研究也已经差不多比较清楚了。然而直到2003年，陈列平研究组在Cancer Research发表文章首次发现在小鼠中使用PD-L1封闭抗体联合T细胞回输技术治愈了约60%的患有头颈癌的小鼠，这项研究第一次成功的在活体内有效的证明了PD-L1的封闭可以作为T细胞免疫治疗的一种新方案（下图）。
从2003年到2007年，陈列平连续发表多篇文章（包括一篇综述）又进一步表明PD1和PD-L1抗体封闭技术对肿瘤治疗有非常好的效果（下图是陈列平在2003年到2007年发表的主要相关文章）。这些研究都为日后将PD1-PD-L1抗体应用于肿瘤免疫治疗奠定了非常重要的基础，尽管这段时间陈列平仍旧将PD-L1称为B7-H1。
接下来就是2012年的一篇New England Journal of Medicine让PD-1变成了肿瘤治疗领域最热的靶点，在这篇Merck的PD-1抗体Keytruda的一期临床试验中，PD-1抗体针对晚期的非小细胞肺癌的有效率是18%，针对晚期转移的恶性黑色素瘤的有效率是28%，针对晚期肾癌的有效率是27%。所有入组的患者都是晚期同时各处转移，可以说是临床医生也没有治疗手段的患者，这些数据让很多科学家和临床医生印象深刻，进而进行了更大规模的临床试验来证实PD-1抗体的功能。
2013年，肿瘤的免疫治疗因其对于常规疗法无效的晚期肿瘤具有显著疗效而受到全世界极大关注被 Science 评为年度十大科技突破之首（CRISPR技术当年列为第三位）。
总结：Allison和 Honjo二位教授获奖本身没有争议，但是第一届“复旦-中植科学奖”却没有重视陈列平教授的突出贡献，使得很多人大感意外和不解。有关PD-1和PD-L1的发现历程及其在肿瘤免疫中的重要作用的关键性发现，笔者在上述文章中有所描述，相信读者看过之后会对陈列平教授的贡献有所了解，PD1/PDL1在肿瘤免疫治疗应用中，陈列平是实至名归的第一人。2014年8月1日，陈列平教授曾同京都大学Tasuhu Honjo、哈佛大学Arlene Sharpe和Gordon Freeman共同获得过肿瘤免疫学领域顶级大奖——威廉·科利奖（William B.Coley Award）。
傅新元教授今日在得知此消息后在微信群和朋友圈发表自己看法，兹录如下：
发这样的奖，没有包括陈列平，是极为不专业，不公平的！我个人公开宣告，抵制此不公平的奖项！请朋友帮我广为转发。也希望有更多同仁站出来，抵制此奖！是陈列平最早提出PD1-PDL1 在肿瘤里的作用！Hongjo 仅仅早些clone 和指出在免疫系统里的作用，请好好看文献。
针对陈列平教授的工作，中科院上海生化细胞所王红艳研究员表示：
陈列平老师还在推动PDL1抗体首次应用于临床研究起重要作用，他的贡献非常值得大家尊重，希望以后的相关奖项能体现对陈老师工作的认可。
实名表示支持傅新元教授关于陈列平教授最早提出PD-1-PD-L1在肿瘤治疗中的作用的看法的科学家还有（下列科学家实名支持的是陈列平教授对PD1/PD-L1在肿瘤免疫治疗领域的关键性研究工作，是对科学的认同，而不是奖项的抵制）：
胡荣贵（中科院上海生化细胞所研究员）
娄继忠（中科院生物物理所研究员）
王志斌（约翰霍普金斯大学教授）
谭静（中山大学教授）
赵同标（中科院动物所研究员）
陶永光（中南大学肿瘤研究所教授）
肖意传（中科院健康科学研究所研究员）
杨巍（南方医科大学教授）
陈列平教授简介：
陈列平教授（图片来源于网络）
陈列平，1960年出生，1982年本科毕业于福建医学院（现为福建医科大学），大学毕业后做过一段时间临床医生然后到北京协和医学院攻读硕士学位，1986年硕士毕业后赴美到 Hahnemann University（2002年Hahnemann大学医学院和附属医院被 Drexel University合并）病理系攻读博士学位（导师： E F Wheelock），1989年博士毕业后他到华盛顿大学医学院做过短暂的一年的博后然后加入美国Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute（百时美施贵宝公司）从事肿瘤基础研究和药物研发工作，1997年他回到学术界在Mayo Clinic建立了自己的实验室开启了教授生涯，此后他又move到约翰·霍普金斯大学医学院一段时间（目前陈列平教授最杰出的工作就是在Mayo和Johns Hopkins做出的），2010年加入耶鲁大学，目前担任耶鲁大学医学院免疫生物学系和医学系教授，耶鲁肿瘤中心肿瘤免疫部主任。2012年陈列平教授以国家“千人计划”的身份被引进到中山大学，目前他主要兼任福建医科大学免疫治疗研究所所长、福建省第三批“百人计划”创新专家和抗体药物国家工程研究中心首席科学家。2014年8月1日，陈列平教授同京都大学Tasuhu Honjo、哈佛大学Arlene Sharpe和Gordon Freeman共同荣获肿瘤免疫学领域顶级大奖——威廉·科利奖（William B.Coley Award）。
（致谢：感谢王红艳和胡荣贵二位老师提出的宝贵意见，感谢杨巍博士、孟祥波同学提供的部分资料，感谢文末实名表示支持的老师们的热情参与！感谢BioArt顾问编辑团队的努力！）
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