抗肿瘤新药研发瞄准精准医疗

而今迈步从头越，

敢叫日月换新天！

作者：韩扬眉，黄辛 来源：科学网

杨春皓和蒙凌华讨论问题

指导工艺优化

中国国家癌症中心的统计数据表明，恶性肿瘤即癌症是中国居民主要的死亡原因，且发病率和死亡率都有上升趋势。提高肿瘤治疗水平，加快新药研发，已是刻不容缓。

今年年初，中科院上海药物研究所发布喜讯，该所丁健课题组、杨春皓课题组、蒙凌华课题组与上海海和药物研究开发有限公司（简称“海和药物”）最新研发的具有自主知识产权的抗肿瘤1类新药CYH33，获得了国家食品药品监督管理总局颁发的临床试验批件，获批开展临床试验。

“经过艰辛探索，针对有效的抗肿瘤靶点，为患者提供更加精准的治疗药物是我们的使命。”杨春皓在接受《中国科学报》记者采访时表示。

新药诞生之路不易

“对于我们做药物的人来说，研发新药，最重要的是为满足临床需求。”杨春皓说。

磷脂肌醇3-激酶（PI3K）信号通路在肿瘤发生发展中扮演着不可替代的调控作用。从2005年起，杨春皓与中国工程院院士丁健开始合作，“当时国内有关PI3K靶点新药研究几乎是空白，丁老师和我都非常看好它。”杨春皓告诉记者，虽然当时已有一些化合物报道，但是成药性不好、对PI3K选择性较差。“对于PI3K靶点究竟能不能成为一个有效的抗肿瘤靶点，还有很多科学问题需要研究和验证。”

杨春皓课题组主要承担着化合物的设计、合成与优化，而针对一个靶点如何快速高效地找到一个“像药”的先导化合物是前提。之后根据体内外筛选结果再对其优化和修饰，并经过成药性的各种评价，最终确定成为候选药物。

2006年，从美国国家癌症研究所完成博士后训练的蒙凌华加盟丁健院士团队，在丁健院士指导下带领团队成员在国内率先建立了比较完善的分子和细胞水平PI3K筛选平台，并且瞄准国际前沿领域，建立了PI3K亚型选择性抑制剂的筛选和研究体系，相关方法已获得中国专利授权。基于建立的药物筛选体系，蒙凌华团队与杨春皓的药物化学团队密切合作，踏向寻找新药之路。

这项工作，犹如带着镣铐跳芭蕾。他们设计合成并评价了上千个化合物。杨春皓坦承，中间走了不少弯路，“有的化合物在酶水平活性很高，但细胞水平活性不好；有的化合物在细胞水平活性很好，但到了动物体内以后活性就不行，有的问题可以找到原因，还有的问题一时找不到答案。当然如果动物体内活性优异，还需评价其药代性质、安全性等等。”

化合物的设计合成之路充满坎坷，杨春皓至今记忆犹新。“有半年左右每一天都是失败”，他回忆道。CYH33的母核采用的是现在药物化学的一种优势结构，在当时相关文献报道的方法少之又少，“母核结构合成的难点在于：如果是给电子基团就相对容易合成，而我们需要的是上面带拉电子基团的中间体，我们尝试了文献上类似物合成的所有方法，都无法提供满意的结果。”

药物发明人之一陈艳红博士对此深有感触。“差不多花了一年的时间打通路线，得到目标化合物。尤其是在关键步骤构建吡咯并三嗪时，我也记不清失败了多少次。”

最终，他们自己发展了一条新合成路线，成果发表后，被SYNFACTS杂志评为“亮点文章”。

“在平淡中一步步往前推进，在某个小节点获得成功时，我们会有短暂的喜悦，这让我们更有信心、有动力继续应对之后的挑战”，杨春皓说。

“中国特色”之新药

数据显示，在中国，肺癌、消化道肿瘤、乳腺癌等位居癌症发病率和死亡率前列，是国内的高发肿瘤。

“在策略上，我们重点突破中国人种的特色肿瘤，”杨春皓介绍道，与国际上已经进入三期临床试验的同类药物相比，CYH33在体内外都表现出了更显著的抗肿瘤活性，尤其对中国人种特色肿瘤表现出优异的抑制活性。

此外，新颖独特的优势结构，也是这一新药在技术研发上的一大亮点。杨春皓告诉记者，“CYH33是一种针对磷脂肌醇3-激酶（PI3K）a的亚型选择性抑制剂，该结构与已有的a亚型抑制剂结构完全不同，具有高选择性和高活性。”

近年来，基于优势结构药物设计，越来越受到药物化学家的关注。它是作用于不同受体的不同化合物之间所共有的结构片段，可承载多种药理活性，“通俗来讲，这种结构经常出现在各种药物当中，那么它成药的几率就会比较高、前景比较好。”杨春皓说。

PI3Ka在生长因子刺激诱导的信号通路中发挥主要作用，而且只有该亚型在肿瘤组织中以高频率发生激活性突变。对此，国际上之前集中于PI3K泛抑制剂或PI3K-mTOR双重抑制剂的研究，但它们都存在着“剂量限制性毒性”的缺点。

杨春皓说：“对于PI3Ka亚型选择性抑制剂来说，由于PI3Ka在肿瘤里面最常发生突变和高表达，我们专门针对这个亚型研发化合物，其毒副作用相对会比较低。”

药效有待临床验证

抗肿瘤1类新药CYH33现已进入临床一期试验阶段，对于研发人员来说，前途光明，但依旧曲折。

“人和动物之间巨大的种属差异，导致临床前和临床上药物的有效性和安全性有可能有较大差别，这是全世界药物研发的难点，CYH33同样有待在人体上进行验证。”杨春皓表示。

新药临床研究要经历一、二、三期的临床，期间每一个阶段都存在风险。

蒙凌华告诉记者，目前，他们在配合海和药物寻找分子标志物。“通过确定分子标志物筛选患者，监控患者早期治疗疗效，可以提高治疗的精准度和有效率。”

蒙凌华提到，他们还在进行CYH33与现有的一些治疗肿瘤的药物搭配，以期提高疗效。

在杨春皓看来，候选新药CYH33的研发涉及化学、药理学、药物代谢、安全性评价、制剂等多个学科和课题组之间的合作，它作为候选药物脱颖而出，离不开药物所各个团队之间紧密高效的合作氛围。

“后续的研发工作依旧不能懈怠，可能要等到最后新药真正上市，销售，经过市场的评价良好，才算是我们真正的成功。”杨春皓说。

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