2019ESMO│徐建明教授口头报告索凡替尼III期研究结果，奏响中国原创新药最强音！

和记黄埔医药药时代 2020-09-08

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导读

　　2019年9月27~10月1日，国际范围内最负盛名和最有影响力的肿瘤学会议——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那隆重召开。会议期间，在神经内分泌肿瘤和内分泌肿瘤专场，解放军总医院第五医学中心的徐建明教授口头汇报了一项评价索凡替尼在晚期非胰腺来源神经内分泌肿瘤患者中疗效与安全性的III期SANET-ep临床研究结果(LBA76)。

（徐建明教授口头报告SANET-ep研究结果）

　　结果显示：索凡替尼能够显著延长中国晚期非胰腺NET患者的中位PFS。这项研究成果的发表获得了现场专家学者的一致好评。凭借该研究结果，索凡替尼成为晚期非胰腺来源NET患者人群中获得确证性治疗效果的全球首个VEGFR抑制剂；同时，该研究也是迄今为止，全球首个针对中国NET患者的新药III期临床研究。SANET-ep研究主要结果此次在ESMO的口头报告，可谓在国际舞台发出了中国原创新药最强音！

SANET-ep研究设计

以期突破中国晚期非胰腺NET治疗困境

　　神经内分泌瘤（NET）是一类起源于神经内分泌细胞、能够产生生物活性胺和/或多肽激素的肿瘤。按照起源，神经内分泌瘤通常分为胰腺神经内分泌瘤（pNET）和非胰腺神经内分泌瘤(ep-NET)。目前， pNET患者可选的靶向药物仅有多靶点抑制剂舒尼替尼和mTOR抑制剂依维莫司。唯一可用于治疗ep-NET的靶向药物为依维莫司，但该适应症仅在美国获批。在中国，ep-NET的治疗依然面临着靶向药物匮乏的尴尬处境，未获满足的医疗需求极为迫切。

　　SANET-ep研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验，入组人群为进展期低级别或中级别晚期非胰腺神经内分泌瘤（ep-NET）患者。在该研究中，患者以2：1的比例随机接受每天口服一次300 mg索凡替尼或安慰剂治疗，28天为一个治疗周期。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、到达疾病缓解的时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）、安全性及耐受性。

SANET-ep主要研究者徐建明教授

解放军总医院第五医学中心

SANET-ep 主要研究者沈琳教授

北京大学肿瘤医院

值得一提的是，SANET-ep研究是全球首个针对中国NET患者的III期注册性临床试验。该研究已于2019年6月完成预设的中期分析，经独立数据审核委员会（IDMC）评估认为已成功达到预设的PFS终点，IDMC建议提前终止研究。因此，SANET-ep研究被本届ESMO选为最新突破性摘要（LBA76），且应邀在当地时间 9 月29日下午的神经内分泌肿瘤和内分泌肿瘤专场进行了专题口头报告。

冉冉升起的靶向治疗新星——索凡替尼

　　索凡替尼是由中国本土新药研发企业和记黄埔医药自主发现、独立研发的一种新型口服抗血管生成-免疫调节激酶抑制剂，可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）来抑制血管生成，也可通过抑制集落刺激因子-1受体（CSF-1R）来调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。

　　索凡替尼在多种实体瘤中均开展了临床研究，尤其是在针对晚期NET患者的I期和II期临床研究中均显示出了亮眼的治疗效果，为III期研究的成功奠定了基础。目前，索凡替尼针对ep-NET的III期临床研究SANET-ep已率先在中国取得成功。此外，因具有抑制肿瘤血管生成和免疫逃逸的双重作用机制，索凡替尼可能非常适合与其他免疫疗法联用。目前，索凡替尼与PD-1免疫检查点抑制剂联合治疗实体瘤的多项临床试验也正在全球和中国进行。

索凡替尼有望开启中国非胰腺

神经内分泌瘤治疗新时代

　　SANET-ep研究中期数据分析截止时，共入组198例晚期ep-NET患者，随机接受索凡替尼（129例）或安慰剂（69例）治疗。两组患者基线特征较为均衡，其中中级别（G2）患者所占比重较大（索凡替尼组占83.7%，安慰剂组占84.1%）。同时，除胃肠道与肺来源的NET患者外，其他来源的NET患者所占比重均超过20%，且既往接受过系统抗肿瘤治疗的患者也均超过60%。

　　结果显示，与安慰剂相比，索凡替尼能够显著延长研究者评估的PFS（图1，9.2个月对3.8个月），风险比（HR）为0.334[95%可信区间（CI）为0.223~0.449]，P＜0.0001。对于各个亚组，都能观察到索凡替尼带来的PFS获益。

（SANET-ep研究PFS曲线）

　　此外，索凡替尼在ORR（10.3% vs. 0%）、DCR（86.5% vs. 65.6%）等次要研究终点方面也优于安慰剂组。且亚组分析显示，索凡替尼在不同NET分级、年龄、性别、ECOG评分等各个亚组中均表现出了良好的疗效。

　　此项研究中，索凡替尼的安全性和耐受性良好，治疗相关不良事件与既往早期临床研究一致，最常见的不良反应为蛋白尿、高血压、腹泻等。

　　总体而言， SANET-ep研究提前获得成功，证实中国原创靶向新药索凡替尼可以显著延长了晚期非胰腺NET患者的中位PFS，有望开启我国非胰腺神经内分泌瘤治疗的新时代。同时该研究的成功不仅意味着中国的患者有望在全球范围内率先从这种治疗获益，而且也助推了中国创新药物研发从国际舞台上的跟随者不断向前追赶，在某些领域逐渐走到国际前沿的转变。

主要研究者评价

徐建明教授：

　　SANET-ep研究结果表明，索凡替尼能够为中国处于进展期的晚期非胰腺NET患者带来实质性的获益，多项疗效指标表现优异，且总体耐受性良好。重要的是，无论患者的肿瘤起源部位如何、是否接受过既往系统治疗，这些积极的结果都得以保持。

沈　琳教授：

　　NET是许多肿瘤科医生都会遇到的一类肿瘤。无论是在中国还是全球范围，对于非胰腺来源NET的治疗选择都比较有限，而这类患者可能能够占到全部NET患者的90%以上。SANET-ep研究的成功有望为这些患者带来临床治疗上的重大突破。

索凡替尼全球化研发打造国际品质

　　本届ESMO会议上，除SANET-ep研究进行口头报告以外，一项评价索凡替尼在西方人群中安全性和耐受性的I期剂量递增/剂量扩展研究的初步研究结果也以壁报的形式公布（摘要号1393P）。

（索凡替尼美国I期研究壁报及部分作者）

　　研究纳入73例西方实体瘤患者接受了索凡替尼的治疗，其中入组较多的瘤种包括胆道癌（n=20）、胰腺NET（n=15）、非胰腺NET(n=3)患者。索凡替尼在西方人群中的II期推荐剂量（RP2D）与中国SANET-ep研究剂量一致，为口服300 mg，每天一次。研究初步结果显示索凡替尼在RP2D下对于西方人群的安全性与中国人群保持一致，且展现出了令人鼓舞的初步疗效。相信不久的将来，索凡替尼会为中国和全球肿瘤患者的治疗，带来更多的精彩和惊喜，让我们满怀希望、热切期待。

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