许琛琦等人系统介绍免疫检查点信号和癌症免疫疗法（值得收藏）

⬆️了解活动详情，请点击海报

iNature

免疫检查点封锁疗法已成为对抗癌症的主要武器。诸如抗PD-1和抗PD-L1之类的抗体药物显示出明显的优势，例如在各种癌症类型中具有广泛的适用性，并且在治疗有效时具有持久的临床反应。但是，总的反应率仍然不令人满意，特别是对于突变负担低的癌症。此外，在某些临床应用中，诸如自身免疫症状和肿瘤过度发展的不利影响呈现出明显的缺点。这些挑战反映了迫切需要充分了解免疫检查点的基本生物学。

2020年5月28日，中科院上海生化细胞所许琛琦团队在Cell Research 在线发表题为“Immune checkpoint signaling and cancer immunotherapy”的综述文章，该综述讨论了免疫检查点信号在多个水平上的调节，以概述目前对检查点生物学的理解。该综述的主题主要包括通过表面递送，内在化，再循环和降解来调节已知免疫检查点蛋白的表面表达水平。到达表面后，检查点会与配体进行常规的反式和顺式相互作用，以诱导信号传导并调节免疫反应。除经典检查点封锁外，针对这些途径的新型治疗策略最近已经出现并在临床前模型中进行了测试，为开发下一代免疫疗法提供了新途径。

另外，2020年5月28日，纪念斯隆·凯特琳癌症中心Jedd D. Wolchok团队在Cell Research 在线发表题为“The future of cancer immunotherapy:microenvironment-targeting combinations ”的综述文章，该综述描述了两类设计新药和联合疗法的方法：第一类涉及直接修饰肿瘤，而第二类则通过改变微环境间接增强免疫原性。通过系统地解决介导耐药性的因素，能够确定新方法来改善免疫疗法的疗效。

肿瘤微环境（TME）浸入了许多类型的先天性和适应性免疫细胞，它们的免疫监视功能通常被多种机制以相关的方式抑制。信号抑制和代谢抑制是免疫抑制的两个主要原因。肿瘤细胞下调刺激性免疫受体的活性而上调抑制性免疫受体的活性的方式反映了信号抑制。以T细胞为例，肿瘤细胞可以通过下调表面MHC-I水平来调低T细胞受体（TCR）介导的刺激性信号传导。另一方面，肿瘤细胞可以通过上调来调节PD-1介导的抑制性信号传导。阻止抑制性免疫受体激活可以增强免疫细胞的抗肿瘤功能的概念已通过实验证明，并在临床上转化为多种癌症的治疗。

在过去的几十年中，已经在癌症中鉴定和研究了许多抑制性免疫受体，包括但不限于PD-1，CTLA-4，LAG3，TIM3，TIGIT和BTLA。它们被称为“免疫检查点”，是指充当免疫反应“守门员”的分子。在进化过程中，免疫检查点与刺激性免疫受体共同进化并最早出现在鱼类中。这些受体通常使用单酪氨酸信号基序，例如基于免疫受体酪氨酸的抑制性基序（ITIM）和基于免疫受体酪氨酸的开关基序（ITSM），以传递抑制信号。

作为表面分子，可通过阻断配体-受体结合轻松抑制其活性。最成功的免疫检查站封锁是抗PD-1 / PD-L1疗法，该疗法已被批准用于治疗多种癌症，例如血液，皮肤，肺癌，肝癌，膀胱癌和肾癌。免疫检查站封锁与化学疗法或靶向疗法相比，该疗法通常会导致更持久的反应，这可能反映了免疫系统的记忆功能。

然而，随着临床数据在世界范围内积累，缺点和副作用已经开始显现出来。免疫检查点封锁疗法的主要瓶颈是在大多数癌症中其低响应率，范围为10％–30％。对于某些主要癌症类型，例如具有微卫星稳定性的结直肠癌，抗PD-1 / PD-L1治疗几乎没有效果。已广泛研究了无反应机制，并发现许多相关因素，例如肿瘤突变负担，PD-L1表达水平，IFN信号传导和MHC-I丢失。然而，仍然缺乏忠实地预测疗效的生物标志物。因此，迫切需要更好地了解检查点生物学，以设计下一代疗法并改善当前疗法的临床方案。

近年来，许多生化和生物物理研究已经揭示了检查点表面表达的复杂调节。配体结合后，不同的检查点显示出独特的信号传导机制来抑制抗肿瘤免疫力。在这里，该综述回顾了这些基本发现，并重点介绍了具有临床转化潜力的新靶向策略。

该综述的主题主要包括通过表面递送，内在化，再循环和降解来调节已知免疫检查点蛋白的表面表达水平。到达表面后，检查点会与配体进行常规的反式和顺式相互作用，以诱导信号传导并调节免疫反应。除经典检查点封锁外，针对这些途径的新型治疗策略最近已经出现并在临床前模型中进行了测试，为开发下一代免疫疗法提供了新途径。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-0343-4

https://www.nature.com/articles/s41422-020-0337-2

- END -

推荐阅读