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KRAS抑制剂:安进和Mirati在“竞争”中推进各自的项目

药时代 2021-12-13

The following article is from 新药前沿 Author 新药前沿


在世界各地科学家和研究人员40年的孜孜不倦追求下,癌症领域中针对KRAS靶点终于正在取得突破。


安进公司(Amgen)已经在欧美向监管机构提交了有望首个获得批准的KRAS抑制剂Sotorasib。在已经公布的针对非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床研究显示,Sotorasib抑制了81%患者的肿瘤生长,而37%患者的肿瘤缩小了。

KRAS

KRAS是一种癌基因,如果发生突变,可驱动肿瘤的生长。科学家发现,KRAS在许多人类癌症中都有突变,其中包括约13%的NSCLC患者。KRAS基因最初是由大约50年前的科学家发现的,可以使病毒促进那些不受控制细胞的生长。


大约十年后,科学家发现病毒中的这个KRAS基因实际上与人类基因相对应,标志着该癌基因的最初发现之一。


KRAS是控制人类细胞中细胞分裂的“主开关”之一。但是,如果突变,则该开关可以在“开启”位置永久激活,从而导致肿瘤细胞不受控制的生长。


寻找抑制由KRAS突变引起的肿瘤生长的方法已经进行了40年,如今终于开始取得突破。

安进Sotorasib根据IICodebreak-100临床试验研究的部分数据,已在美国提交了用于二线Kras G12C突变NSCLC的上市申请。

竞争对手Mirati公司计划使用Krystal-1试验的数据,在今年下半年提交Adagrasib用于治疗二线/三线NSCLC的上市申请

Codebreak-100I临床试验数据已在目标Sotorasib剂量下,客观缓解率(ORR)达到了35%。

Sotorasib的II期临床试验数据主要结果是对124例可评估受试者中,ORR达到37%,其中43例缓解中有3例完全缓解。反应期中位数持续时间为10个月,略低于I期报道的10.9个月,而无进展生存期(PFS)中位时间为6.8个月,这是Kras抑制剂首次报道的数据。

MiratiAdagrasib尚未透露反应持续时间或PFS数据,但是根据观察到的Kaplan-Meier曲线对这两个指标的早期估计分别为9.2个月和6.8个月。 

除了在更小的数据集中看到Mirati的绝对数值优势(45%的ORR)外,业界还将关注另外两个指标:安全性和STK11以及Kras G12C突变的NSCLC患者的活性。 

在安全方面,安进占据上风。Mirati最后一次汇总的Krystal-1数据显示,严重的治疗紧急不良事件(TEAE)的发生率为30%,其中令人担忧的QT延长率高达14%,恶心和腹泻的发生率分别为51%和54%。

安进的注册数据显示,TEAE的发生率为21%,恶心和腹泻的发生率分别为19%和31%。没有提到QT延长,这种副作用会导致心脏猝死。

同时,STK11共突变正在成为重要的附加战场。虽然Kras G12C突变发生在约14%的NSCLC患者中,但其中约30%是由STK11共同驱动的,STK11的存在与预后极差有关。

去年10月,Mirati宣称STK11共突变体的ORR64%,尽管分母仅为14例。随后据报告,安进在这种突变患者的令人鼓舞的反应,在35位患者中,有14位缓解。

毫无疑问,KRAS领域两家最领先的竞争者的拉锯战仍将继续。


此外,两家公司对各自项目开发计划如下:





Sotorasib大事记
提交新药申请(NDA):

2020年12月16日,安进公司向FDA提交了新药申请,以寻求批准Sotorasib用于先前已接受至少一种全身疗法的KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC);2020年12月22日向欧洲药品管理局(EMA)提交Sotorasib上市许可申请。


实时肿瘤学审评:

FDA目前正在根据实时肿瘤学审评(RTOR)计划对Sotorasib进行审查。


突破性疗法:

2020年12月7日,FDA授予Sotorasib突破性疗法称号,用于已接受至少一种全身疗法的KRAS G12C突变局部晚期或转移NSCLC。今年1月30日,公司宣布Sotorasib该适应症已获得中国国家药品管理局(NMPA)药品评审中心(CDE)的“突破性疗法称号”。


快速通道指定:

Sotorasib(也称为AMG 510)于2019年8月获得FDA的快速通道认证。


安进的研发记录:

Sotorasib在大约30个月的时间内从首次临床试验给药转为首次提交监管审查——周期时间明显快于安进40年历史上的任何其他研究药物。

—END—

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