KRAS抑制剂：安进和Mirati在“竞争”中推进各自的项目

在世界各地科学家和研究人员40年的孜孜不倦追求下，癌症领域中针对KRAS靶点终于正在取得突破。

安进公司（Amgen）已经在欧美向监管机构提交了有望首个获得批准的KRAS抑制剂Sotorasib。在已经公布的针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床研究显示，Sotorasib抑制了81％患者的肿瘤生长，而37％患者的肿瘤缩小了。

KRAS

KRAS是一种癌基因，如果发生突变，可驱动肿瘤的生长。科学家发现，KRAS在许多人类癌症中都有突变，其中包括约13％的NSCLC患者。KRAS基因最初是由大约50年前的科学家发现的，可以使病毒促进那些不受控制细胞的生长。

大约十年后，科学家发现病毒中的这个KRAS基因实际上与人类基因相对应，标志着该癌基因的最初发现之一。

KRAS是控制人类细胞中细胞分裂的“主开关”之一。但是，如果突变，则该开关可以在“开启”位置永久激活，从而导致肿瘤细胞不受控制的生长。

寻找抑制由KRAS突变引起的肿瘤生长的方法已经进行了40年，如今终于开始取得突破。

安进Sotorasib根据II期Codebreak-100临床试验研究的部分数据，已在美国提交了用于二线Kras G12C突变NSCLC的上市申请。

竞争对手Mirati公司计划使用Krystal-1试验的数据，在今年下半年提交Adagrasib用于治疗二线/三线NSCLC的上市申请。

Codebreak-100的I期临床试验数据已在目标Sotorasib剂量下，客观缓解率(ORR)达到了35％。

Sotorasib的II期临床试验数据主要结果是对124例可评估受试者中，ORR达到37％，其中43例缓解中有3例完全缓解。反应期中位数持续时间为10个月，略低于I期报道的10.9个月，而无进展生存期（PFS）中位时间为6.8个月，这是Kras抑制剂首次报道的数据。

Mirati的Adagrasib尚未透露反应持续时间或PFS数据，但是根据观察到的Kaplan-Meier曲线对这两个指标的早期估计分别为9.2个月和6.8个月。 

除了在更小的数据集中看到Mirati的绝对数值优势（45％的ORR）外，业界还将关注另外两个指标：安全性和STK11以及Kras G12C突变的NSCLC患者的活性。 

在安全方面，安进占据上风。Mirati最后一次汇总的Krystal-1数据显示，严重的治疗紧急不良事件（TEAE）的发生率为30％，其中令人担忧的QT延长率高达14％，恶心和腹泻的发生率分别为51％和54％。

安进的注册数据显示，TEAE的发生率为21％，恶心和腹泻的发生率分别为19％和31％。没有提到QT延长，这种副作用会导致心脏猝死。

同时，STK11共突变正在成为重要的附加战场。虽然Kras G12C突变发生在约14％的NSCLC患者中，但其中约30％是由STK11共同驱动的，STK11的存在与预后极差有关。

去年10月，Mirati宣称STK11共突变体的ORR为64％，尽管分母仅为14例。随后据报告，安进在这种突变患者的“令人鼓舞”的反应，在35位患者中，有14位缓解。

毫无疑问，KRAS领域两家最领先的竞争者的拉锯战仍将继续。

此外，两家公司对各自项目开发计划如下：

Sotorasib大事记
提交新药申请（NDA）：

2020年12月16日，安进公司向FDA提交了新药申请，以寻求批准Sotorasib用于先前已接受至少一种全身疗法的KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）；2020年12月22日向欧洲药品管理局（EMA）提交Sotorasib上市许可申请。

实时肿瘤学审评：

FDA目前正在根据实时肿瘤学审评(RTOR)计划对Sotorasib进行审查。

突破性疗法：

2020年12月7日，FDA授予Sotorasib突破性疗法称号，用于已接受至少一种全身疗法的KRAS G12C突变局部晚期或转移NSCLC。今年1月30日，公司宣布Sotorasib该适应症已获得中国国家药品管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）的“突破性疗法称号”。

快速通道指定：

Sotorasib（也称为AMG 510）于2019年8月获得FDA的快速通道认证。

安进的研发记录：

Sotorasib在大约30个月的时间内从首次临床试验给药转为首次提交监管审查——周期时间明显快于安进40年历史上的任何其他研究药物。

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