医保“新”药：SGLT2i和GLP-1RA：糖尿病、肾病、心衰、心血管病，肥胖症，一网打尽！（上）

提示：2021年3月1日起，全国各地开始执行《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》

1、导读

正年轻的你可能不知道你已经是2型糖尿病前期患者（35-55%概率），40+岁的你或是你父母、老一辈亲人，可能已经成为糖尿病患者（11.2+%概率）。肥胖者、50+岁男性、绝经女性（45+岁）成为糖尿病患者的概率更高甚至翻倍。2型糖尿病患者的血糖异常增高，这不可怕，可怕的是自己/患者没有发现自己是糖尿病患者，或不重视（不在乎）预防和治疗，很快出现各种糖尿病并发症，抗病（如新冠病毒感染）能力减弱，导致生活质量严重下降，提前数年到数十年告别人世（温水煮青蛙!）（图1，疾病/存活阶段示意图）

图1、糖尿病发生进展时间（年）轴（示意图）

上图中红色区示意的中重度糖尿病患者最可能患有的并发症是心血管疾病和糖尿病肾病。有30-50%的糖尿病患者有合并心血管疾病和/或慢性肾病。其中心血管疾病是糖尿病患者致死的最主要原因，慢性肾病亦导致~10%的糖尿病患者病死亡。此外，~60%的糖尿病患超重（肥胖）。多年未有有效的治疗药物。

好药来了！而且进医保了！

中国糖尿病学会（Chinese Diabetes Society，CDS）于2020年11月颁布《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》，首次推荐两类特效药：SGLT2i和GLP-1RA治疗具有合并心血管疾病（ASCVD/或有高危因素，心衰）和慢性肾脏疾病（CKD）的糖尿病患者。

本文简介新指南诊断标准和诊治路径，专项介绍“神药”SGLT2i 和 GLP-1RA。文中专门列表详细汇总这两类药物上市品种、治疗适应症、获批状态、是否在医保目录等信息，方便读者查询、存档，这些信息多分散在不同文献、产品介绍等资料中。希望注重健康的朋友/读者、糖尿病患者及亲人朋友未病时坚持预防、患病后积极治疗，保护好健康；医药同仁用好、做出好药。

（文章较长，分上下两篇分别发表）

2、糖尿病类型

糖尿病（Diabetes mellitus，简称diabetes）有两个主要类型：1型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus，T1DM），早期称青少年型糖尿病（juvenile diabetes），及2型糖尿病（Type 2 Diabetes mellitus，T2DM），又称成年型糖尿病（adult-onset diabetes）。90%以上糖尿病患者为2型糖尿病患者。本文全文介绍的糖尿病均指2型糖尿病。

3、最新中国2型糖尿病防治指南（2020年版）糖尿病诊断标准

糖尿病患者血葡萄糖浓度为快速诊断指标，新版指南中随机、空腹、餐后血葡萄糖诊断阈值无变化，保持与2017版、WHO （世界卫生组织）和ADA（美国糖尿病学会）标准相同。重要新添加为首次将糖化血红蛋白（HbA1c）值纳入糖尿病补充诊断标准（表1）。血液HbA1c量反映过去80-120天的血液葡萄糖浓度平均值。

表1. 2020年版糖尿病诊断标准

*2020版指南：在有严格质量控制的实验室，采用标准化检测方法测定的糖化血红蛋白（HbA1c）可以作为糖尿病的补充诊断标准【（B），依B级证据标准】

4、最新中国2型糖尿病防治指南（2020年版）诊疗路径

图2为最新2型糖尿病诊疗路径指南，供读者研读。

图2、2020年版指南：2型糖尿病诊疗路径（CDS图片）

标注：a，高危因素指年龄≥55岁伴以下至少一项：冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄≥50%，左心室肥厚；b，通常选用基础胰岛素；c，加用具有ASCVD、心衰或CKD获益证据的GLP-1RA或SGLT2i；d，有心衰者不用TZD

缩写：HbA1c：糖化血红蛋白；ASCVD: 动脉粥样硬化性血管疾病（Atherosclerotic cardiovascular disease）；CKD：慢性肾脏疾病（Chronic kidney disease）

为方便理解和记忆，本文将此路径简单归纳为“0-1-2-3”阶梯式治疗法：“0”药费生活方式干预（饮食控制、积极锻炼等），“1+”分钱（每片）神药二甲双胍，“2级/2联1+1”二甲双胍+1其它作用机理药物，“3级/3联1+1+1”二甲双胍+2种作用机理药物。患者通过积极预防和治疗，有可能阻断或延迟“0+1+2+3=0”的过程（综合图1）。

较之2017年版防治指南，新版2020年指南的一个重要修订，就是与美国糖尿病协会（ADA）2020年指南相同，首次将两类“新神药”，SGLT2i和GLP-1RA推荐级别大幅提升，特别在2级诊治中，单独将二者或其一列为针对心血管疾病（ASCVD/有高危因素，心衰）和慢性肾脏疾病（CKD）、并且无论HbA1c基线水平及目标值如何，推荐使用的有效药物。

作为生活干预及药物治疗目标，指南强化了胖子（肥胖症患者）减肥（减重）的特殊重要性：5-10%的减重，可以极大降低高血糖、并发症的发生及恶化。

本文在下面部分对SGLT2i和GLP-1RA药物进行专题介绍。

5、“神药”（广谱、特效）SGLT2i和GLP-1RA

SGLT2i和GLP-1RA是两类不同的药物。首款SGLT2i和GLP-1RA药物分别早在8、15年前即被开发出，初始仅应用于对糖尿病患者降糖治疗。后期随着数十个大型临床试验的不断深入研究，发现二者分别或单独、或合用对无（特效）药的慢性肾病（CKD)、心衰、心血管疾病、肥胖症有显著疗效，远超出降糖治疗作用（包括非糖尿病引发的疾病）。本文使用非科学“神药”这一通俗名词，强调这两类药物对患者的多重“救命”作用。

5.1、SGLT2i药物：“管肾-控糖-护心”、副作用低的小分子

5.1.1、什么是SGLT-2、 SGLT2i、SGLT2i药物？

SGLT-2是钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 （sodium-glucose cotransporter-2）的英文缩写。SGLT-2主要存在于人和动物肾脏近段肾小管细胞膜上，正常生理状态下负责将90%以上进入肾小管中的葡萄糖重吸收入血液。SGLT2i （SGLT-2 inhibitor）指人工合成的小分子SGLT-2抑制剂，其与肾小管上的SGLT-2结合后，抑制肾小管葡萄糖重吸收。SGLT2i药物指经临床试验证明并经国家药品监管机构批准作为药物上市应用于治疗限定疾病（适应症）的SGLT2i。

5.1.2、SGLT2i药物有哪些？每一种药被批准可以治疗哪些适应症/并发症？中国医院可以开出吗？哪些在医保目录？

当前全球有8个SGLT2i上市药物。表2全面汇总了最新欧美日和中国已上市的SGLT2i药物及各药物获批/在研适应症、医保状态等信息，供读者/患者/药物研发者查看表格，寻找和研读所需信息。

表2、欧美日和中国已上市SGLT2i药物信息汇总

绿色框药物：中国获批。黄色框药物：进入医保药物。红色字：中国企业。

缩写：EMA: 欧洲药品管理局（European Medicines Agency）； FDA: 美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）； CFDA：中国国家食品和药品监督管理总局（China Food and Drug Administration），NMPA：中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration）, PMDA：日本药品和医疗器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Divices Agency）

5.1.3、SGLT2i主要适应症的治疗机理

1）糖尿病患者血糖控制

健康人血液渗入肾小球的葡萄糖近100%被肾小管重吸收入血，尿中无可检测葡萄糖。糖尿病患者因胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗血糖异常升高，与之相伴，患者的肾糖阈（因葡萄糖不能在肾被全部重吸收，尿中开始出现葡萄糖时的最低血糖浓度，正常人肾糖阀水平在10mmol/L下）升高，这就导致在高浓度血糖情况下，较正常更多的进入肾小管的葡萄糖依然被肾脏重吸收入血，从而推高或维持高血糖状态。肾脏近区肾小管上的SGLT-2负责90%以上肾葡萄糖重吸收，以SGLT2i抑制SGLT-2对葡萄糖的重吸收，则可以降低糖尿病患者的肾糖阀，促进血液中葡萄糖经尿液排出体外（促尿糖过度排泄），从而达到降低血液葡萄糖浓度的目的。

相比其它降糖药物，SGLT2i作用在血糖水平较低时明显减弱，因而低血糖风险也随之极大降低。

2）肾脏保护和慢性肾病（CKD）治疗（包括非糖尿病引起的CKD）

20-40%的糖尿病患者将罹患糖尿病肾病（Diabetic kidney disease, DKD) 。DKD是慢性肾病（Chronic kidney disease，CKD）的一种，已有DKD/CKD的治疗药物和手段作用有限。SGLT-2i药物被发现可以显著降糖尿病患者新发或肾病恶化发生率、需要肾移植或肾病致死亡的复合终点发生率。更为振奋人心的发现是，大型临床期试验证明，SLGT2i药物对CKD患者（不论是否伴有2型糖尿病）具有突破性治疗作用：显著降低CKD患者肾功能衰竭、心血管死亡和因心衰住院、心血管和全因死亡的风险，延长患者生存期。

这些肾脏获益作用远超出SGLT2i药物的降糖作用，因为其它具有更强降糖作用的药物并未表现出类似获益。SGLT-2i肾脏保护和治疗机制的“事（临床）后”研究很多，揭示多重复杂机制。可以简单归纳为SLGT2i抑制肾小管对葡萄糖及钠（Na）的吸收，引发一系列正向的直接、间接或反馈性的连锁反应而呈现出的综合效应：起于促进肾葡萄糖和钠排泄，进而降低机体代谢压力、体重，降低血容量、血压，改善心脏功能，减轻高葡萄糖导致的肾毒性（肾能量过度消耗、炎性反应、氧化应急、纤维化等），减少肾组织缺氧、恢复肾小管-小球反馈，缓解高滤过状态并降低蛋白尿、促进胰岛β细胞的再生等。

3）心力衰竭（心衰，Heartfailure, HF）（包括不合并糖尿病患者）治疗

心力衰竭是由于心脏的收缩功能和（或）舒张功能发生障碍，无法将足够的血液泵到身体各处而导致的危及生命的严重疾病。临床主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血及外周水肿）。2020年版糖尿病诊治指南推荐的唯一心衰治疗药物是SLGT2i。目前获得FDA和中国NMPA批准用以治疗心衰的SLGT2i产品只有达格列净（治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）成人患者）。恩格列净心衰适应症注册申请已于2020年10月递交NMPA。临床3期试验证明达格列净显著减少患者心血管死亡、因心力衰竭住院和紧急心力衰竭就诊。

SGLT2i心衰治疗机理是多重的：

（1）减少/消除心衰风险因素：降低高血糖、高血脂、体重；降低高血压、高血尿酸

（2）改善血液动力学：通过促进肾脏排糖、钠、利尿，减少组织间容量，从而降低血管系统液体负荷，降低心脏前后负荷。

（3）保护心肌：通过降糖而减少高糖毒性、氧化应激，改善心肌细胞能量代谢；直接抑制心肌Na+/H+交换，增加线粒体Ca+水平，加强心肌收缩功能，从而发挥心脏保护作用；减少心外膜脂肪；通过抗炎、抗心肌纤维化和改善心室重构延缓心衰进展。

4）动脉粥样硬化性血管疾病（ASCVD）治疗

ASCVD是动脉粥样硬化导致的主要心血管疾病（CVD），包括急性冠脉综合征（ACS）、心肌梗死（MI）史、稳定或不稳定心绞痛、冠状动脉或其他血管重建术、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作和周围血管病变（PAD）等。

多个SGLT2i药物在3期临床试验中展示了显著的预防（降低风险）或治疗（改善）糖尿病患者的ASCVD作用。SGLT2i预防和治疗ASCVD的作用机理在于其快速降糖，继而减重、降压、调节血脂、降低血尿酸，及直接或间接改善肾、心功能并保护心、肾、血管细胞结构等一系列正向作用综合而成。

5.1.4、会有更便宜、更好的SGLT2i药物（新药研发）？

中国目前已批准4个主要全球SGLT2i药物上市，并均已纳入医保，其中2个药物的国产仿制药分别在2019、2020、2021年获批上市（表2）。较先前及国际水平，价格均已大幅度降低。对现有的SGLT2i药物适应症/疾病拓展开发，有大量临床研究在进行中。国内有多家药企在进行SLGT2i新分子结构药物的开发，其中江苏恒瑞的恒格列净、四环医药的加格列净、广东东阳光的荣格列净已在上市审批或3期临床试验中。

5.2、GLP-1RA药物：“管住肠和脑（口）、护好胰岛管住糖”，胖子适用、副作用低的生物大分子 【见文章下篇】

参考资料

1）中国2型糖尿病防治指南（2020版）及中国糖尿病学会（Chinese Diabetes Society ，CDS）相关介绍

2）公开资料

 声明：本文为科普/信息类文章，仅供参考。疾病治疗需遵循医嘱。

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