糖尿病新靶点井喷，谁最具潜力？

近年来，胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1 RA）和钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）在2型糖尿病中表现出具有心血管保护和降低死亡率风险益处，使其在临床应用和市场中处于迅猛发展的势头，而糖尿病以及合并症的新药研发也并没止步。01激活素II型受体调节剂
激活素II型受体调节剂与激活素II型受体A和B的亲和力高于其天然配体（肌生长抑制素，激活素和生长发育因子11），并减弱了受体对肌肉生长的抑制作用，进而引起肌肉体积增加和脂肪组织减少，从而引起胰岛素敏感性增加。Bimagrumab是同类产品中的第一个也是唯一的药物。今年1月公布了一项II期临床试验结果，在为期10周的研究期间，与安慰剂相比，单次静脉注射Bimagrumab不仅增加了人非脂质质量，还显著降低了总脂肪质量(FM)，并改善了没有节食健康胰岛素抵抗志愿者的胰岛素敏感性。这些结果表明，Bimagrumab可能代表了一种治疗肥胖和相关代谢紊乱患者的新方法。
02胰淀素或胰淀素-降钙素双重受体激动剂

人胰淀素(胰岛淀粉样肽)是由胰岛β细胞合成分泌、37个氨基酸组成的多肽类激素，与胰岛素、胰高血糖素等协同调节糖稳态。胰淀素受体具有与降钙素受体相同的核心结构，胰淀素-降钙素双重受体激动剂与两个受体结合，会更有效导致胰淀素受体的激活，从而更有效地减少胰高血糖素的分泌和体重。普兰林肽是一种获批作为1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）进餐时胰岛素治疗辅助药物的纯胰淀素激动剂。

目前尚无胰淀素-降钙素双重受体激动批准上市，但有三种新药物正在开发中。由诺和诺德（Novo Nordisk）开发的AM833是一种纯胰淀素受体激动剂，目前用于肥胖治疗处于II期阶段。2020年6月公布的两项临床试验的顶线结果数据显示，在治疗第26周，AMG833 4.5mg组体重下降10.8%、安慰剂组体重下降3.0%，达到了研究的主要终点。治疗前后的差异有统计学意义。研究中，AM833显示出良好的安全和耐受性。

KeyBioscience开发的胰淀素-降钙素双重受体激动剂KBP-042已于2018年完成II期临床试验，但该临床试验或其他临床试验尚未发表结果。KeyBioscience的另一种胰淀素-降钙素双重受体激动剂KBP-089正在与礼来公司合作开发，目前正在I期试验招募T2D患者中。

03直接磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)激活剂

AMPK通过抑制脂肪酸合成，激活许多组织中葡萄糖和脂类的摄取和氧化，调节糖脂稳态、体重、食物摄入、胰岛素信号传导和线粒体生物发生。二甲双胍和噻唑烷二酮的抗糖尿病作用部分通过间接AMPK激活完成。

由Betagenon开发的AMPK激活剂0304在2017年公布治疗2型糖尿病IIa期试验中取得积极结果。Poxel的PXL770是一种直接的AMPK激活剂，但目前的开发集中在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗上，去年12月公布了IIa期临床试验(STAMP-NAFLD)阳性结果，同时宣布将启动IIb期临床试验。

04成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物
FGF21受体主要位于肝脏和脂肪组织，但FGF21类似物的降血糖和减肥作用可能部分因于中枢神经系统中FGF21受体的激活。人类重组FGF21给药于肥胖糖尿病小鼠可增加脂肪利用和能量消耗，从而降低体重、全身脂肪质量和甘油三酯水平，并改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。一些FGF21类似物(如PF-05231023和LY2405319)由于对人类的降糖作用不足而被放弃。百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的聚乙二醇化FGF21类似物Pegbelfermin目前处于临床开发阶段，但研究主要集中在缺乏降糖作用的NAFLD患者。
05果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂

通过速率控制酶——果糖-1,6-双磷酸酶可抑制肝脏糖异生，从而降低空腹血糖，而与胰岛素水平和体重无关。

第一代果糖-1,6-双磷酸酶抑制剂CS-917被放弃，因为其后继产品VK0612（MB07803）更加稳定（生物利用度提高，半衰期更长）。目前，VK0612已经通过了六项I期试验和一项II期试验，最终结果尚未公布。

06生长分化因子15（GDF15）受体激动剂
内源性GDF15可能参与某些疾病（例如癌症，糖尿病，心血管和肾脏疾病）炎症途径和水平波动，并且高水平与体重减轻，厌食症或癌症恶病质有关。GDF15被认为通过激活脑干中神经胶质细胞源性神经营养因子家族（GFRAL）的受体来控制食物摄入，从而调节体重。GDF15受体激动剂已在动物模型中显示出降低体重的作用，但尚未在人体中证实。天然蛋白的半衰期很短（3小时），但可以通过与人白蛋白或Fc抗体片段结合而延长。礼来和诺和诺德在肥胖和T2D的I期中均具有GDF15受体激动剂，但目前尚无公布结果。
07葡萄糖激酶激活剂

葡糖激酶是负责葡萄糖代谢第一步（即葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖）的酶，位于肝脏，胰腺，大脑和胃肠道中。葡糖激酶调节β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌以及肝细胞中的糖酵解和糖原合成。

目前有几种葡萄糖激酶激活剂正在开发中。其中，华领医药开发用于治疗2型糖尿病的Dorzagliatin（HMS5552），是全球首个进入III期临床试验的葡萄糖激酶激活剂类糖尿病治疗药物。2020年6月，华领医药公布了Dorzagliatin单药治疗从未接受过糖尿病药物治疗的2型糖尿病患者III期临床试验SEED研究（HMM0301）成功完成，达到主要疗效和安全性终点，结果令人满意。

目前低血糖风险较低的肝选择性葡萄糖激酶激活剂也正在开发中（TMG-123和TTP399）。

08Glimins

Glimins是含四氢三嗪的小分子，具有一种的独特作用机制，以线粒体生物能量学为靶标，减少了肝葡萄糖的产生，并改善了外周胰岛素抵抗和β细胞损伤。

Poxel的Imeglimin是临床开发中唯一的Glimins，目前处于III期阶段。II期结果显示，Imeglimin单药治疗可导致安慰剂调整后的HbA1c降低高达6-11 mmol / mol（0.5-1％），添加二甲双胍或西他列汀治疗可降低4-8 mmol / mol（0.4-0.7％），体重不受影响。

09GLP-1双和三重受体激动剂

GLP-1双受体和三受体激动剂通常是GLP-1与胰高血糖素，促胰岛素多肽(GIP)或胃泌酸调节素具有结构相似性的多肽，从而使这些激素对受体具有亲和力。

尽管目前有多种GLP-1受体激动剂批准上市，尚无双或三重受体激动剂上市。目前，双重GLP-1和GIP受体激动剂在临床开发中进度最快，开发集中在提高生物利用度，临床疗效，延长多肽消除半衰期，寻找激活多个靶点方面具有最佳平衡的分子。

糖尿病领域的多家制药巨头都有GLP-1双和三重受体激动剂新药进入到晚期阶段，如礼来的GLP-1/GIP双受体激动剂Tirzepatide已进入III期，勃林格殷格翰GLP-1/胰高血糖素双激动剂BI 456906进入II期。近期该类药物公开报道已经较多，在此不再赘述。

10胰高血糖素受体拮抗剂

胰高血糖素受体拮抗剂可降低大多数T2D患者的高糖血症作用。

目前有四种胰高血糖素受体拮抗剂正在临床开发中，研究集中在口服给药小分子和靶向胰高血糖素受体的单克隆抗体，或靶向胰高血糖素受体mRNA的反义技术，这些药物可引起胰高血糖素受体表达的下调。

11GPR119激动剂

G蛋白偶联受体119（GPR119）是一种G蛋白偶联受体，通常被生物活性脂质激活，主要位于肠内分泌K和L细胞中，分别产生GIP和GLP-1，以及胰岛。GPR119活化刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，并分别增加肠内分泌K细胞和L细胞分泌GIP和GLP-1。

目前，来自Dong-A ST的DA-1241和来自CymaBay Therapeutics的MBX-2982正在临床试验中（分别为I和II期）。葛兰素史克的GPR119激动剂GSK1292263由于动物模型中缺乏疗效而被终止。可以通过与已知增强内源性GLP-1活性剂（即DPP-4抑制剂）联合应用来获得GPR119激动剂的增强功效 该治疗方案已在临床前研究中进行了验证，该试验验证了新型双靶化合物HBK001，该化合物既可以抑制DPP-4，又可以离体和体内激活GPR1 19。

12Lyn激酶激活剂
Lyn激酶是一种酪氨酸激酶，主要在造血细胞，神经组织，肝细胞和脂肪组织中表达。Lyn激酶的激活会增加胰岛素受体底物1（IRS-1）的酪氨酸磷酸化作用。动物模型中可以改善胰岛素敏感性和血糖控制。在体内表型筛选中，Lyn激酶激活剂Tolimidone被证明可以增加胰岛素敏感性。Melior Pharmaceuticals开发的Tolimidone目前正在II期开发中。Tolimidone最初被开发用于治疗胃溃疡，专利到期后被重新用于其他用途开发。有限的可用证据表明，其对血糖和脂质控制的作用很小，不过可能会减轻体重。
13PTB-1B抑制剂
蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTB-1B）是一种细胞内蛋白酪氨酸磷酸酶，参与胰岛素和瘦素信号系统的调节。在临床前模型中，PTB-1B引起胰岛素受体和IRS-1的酪氨酸去磷酸化，从而降低了胰岛素信号传导的作用。因此，对PTB-1B的抑制会增强细胞对胰岛素的反应。Kaneq Bioscience在临床开发中有一种候选药物KQ-791，I期试验的结果显示出良好的耐受性。由于该小分子的生物利用度低，药物开发非常具有挑战性。总之，越来越多的治疗T2D及代谢疾病的药物正在开发中。其中一些完全或部分靶向已知的通路，但一些具有完全新颖的作用机制，靶向T2D病理生理的不同作用部位。

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