综述 | Car-T疗法的崛起及其“诗和远方”
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（一）前言
2017年8月30日，FDA比PDUFA日期提前了一个多月就做出决定，批准了诺华公司的突破性CAR-T新药CTL019，商品名Kymriah，治疗儿童和年轻成人患者的急性成淋巴细胞白血病。这是具有划时代意义的历史性时刻！人类从此拥有了一种新的治疗癌症和其它严重的、危及生命的疾病的方法！
癌症治疗的又一个新时代从那一天开启。自此以后，新疗法陆续获批，用于治疗高级别B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
针对淋巴系统恶性肿瘤，具有里程碑意义的CD19 CAR-T临床试验报告了高达70%至80%的总缓解率和约50%的完全缓解率。此外，在广泛预处理的复发难治性骨髓瘤中，靶向B细胞成熟抗原 (BCMA) 的CAR-T疗法idecabtagene viceucel最近获得FDA批准，中位无进展生存期达8.8个月，这大大高于彼时临床上其它可用疗法的效果。
2021年3月26日，百时美施贵宝（BMS）和蓝鸟生物（bluebird bio）宣布FDA已批准其Abecma (idecabtagenevicleucel; ide-cel)用于治疗既往接受过三种以上疗法的成人复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。这意味着Abecma成为全球批准的首款BCMA靶向CAR-T疗法，同时也是继葛兰素史克Blenrep（belantamab mafodotin-blmf）之后全球批准的第二款BCMA靶向药物。
尽管取得了这些前所未有的成果，CAR-T疗法仍有一些需要改进和提高的机会。正在进行的研究范围很广，本文重点介绍一些挑战和发展（图 1）。
图1. CAR-T细胞疗法的挑战与未来方向（图片来源：参考资料1）
（二）提高对疗法的响应
耐药性和早期复发主要由抗原逃逸和T细胞耗竭介导。
抗原逃逸
抗原逃逸是在CD19和BCMA/CAR-T细胞疗法中都观察到的一种现象。ZUMA-1中共有33%的复发为CD19阴性。BCMA表达的丧失被认为是导致骨髓瘤疾病复发的原因。提高疗效的一种策略是寻找新的针对一种及以上的抗原的构建体，例如B细胞恶性肿瘤中的双靶向CD19/CD22 CAR(NCT03241940 )、淋巴瘤和白血病中的双靶向CD19/CD20 CAR ( NCT04792489，NCT04007029 ) 和骨髓瘤中的CD19/BCMA特异性CAR ( NCT03706547）。另一种策略是将CAR-T细胞与小分子结合，以增加靶标的表面表达。如在临床试验中将 BCMA CAR T与一种阻断 BCMA切割的γ分泌酶抑制剂 ( NCT03502577 ) 结合使用。
图2. 降低同种异体CAR排斥和移植物抗宿主病风险的策略（图片来源：参考资料1）
T细胞耗竭
现在已经认识到 T 细胞表型和适应性与反应相关。有研究在鉴定T细胞功能的预测性生物标志物，例如LAG3、TIM3和PD-1表达。在淋巴瘤中，具有较低初始或中枢记忆表型的CAR -T细胞具有更差的T细胞反应。同样，在骨髓瘤中，在无反应者中观察到较低的CD4:CD8比率和较高的终末耗竭T细胞。目前正在采取多种策略来优化CAR-T细胞产品组成，包括平衡T细胞亚群比率（TRANSCEND NHL 001试验）；将CAR-T细胞疗法与免疫调节剂（如BTK抑制剂、IMID等）相结合；具有T细胞激活特征的新型CARs，例如将CAR-T细胞构建体放置在T细胞受体启动子下游，会给出更具生理活性且不易衰竭的表型。
（三）提高安全性
CAR-T细胞疗法的标志性不良反应包括细胞因子释放综合征 (CRS)、CAR -T细胞相关脑病综合征 (CRES)、长期血细胞减少和B细胞发育不全等。大多数患者会出现一定程度的不良反应，需要住院监测管理。如何更好地了解这些不良反应的机制并制定相应的减缓策略尤为重要。虽然CRS是由炎性细胞因子激增引起的，但CRES和长期血细胞减少的确切病理原因尚未明确。诸如在早期使用皮质类固醇和托珠单抗以减轻CRS等策略正在不断成熟。随着不良反应具体作用机制的揭示，新的策略正在被开发以中断这些药物毒性机制，而不削弱药物的疗效。例如，现已知粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)可促进CRS中促炎细胞因子的产生。研究团队正在探索减少GM-CSF产生的策略，例如从构建体中删除GM-CSF。
（四）改进制造工艺、提高可及性
及时可靠的生产CAR-T细胞对于治疗进展性晚期恶性肿瘤至关重要。生产时间一般为2-5周，故增加了中期疾病进展的风险。事实上，参加ELIANA试验的患者中有18%因产品变质、死亡或其它生产故障而无法获得该产品。缩短制造时间的可能解决方案包括新型制造工艺 ( NCT03960840 )和探索具有更快制造速度的新型非病毒载体方法。分散式制造（Decentralizedmanufacturing）是另一种选择，它可能将制造时间减少到8天。人们对开发“通用CAR-T疗法”的兴趣也越来越高。
通用、同种异体或“现货”产品
同种异体供体来源包括健康供体的外周血单核细胞、脐带血等“通用供体”、诱导多能干细胞、胚胎干细胞或HLA沉默的CD34+祖干细胞。图2描述了一些使用同种异体构建体减轻排斥反应和移植物抗宿主病的基因编辑策略。通用 CAR是更精确CAR功能的关键，并且具有立即可用的优势，无制作延迟或失败的风险。此外，一个供体来源可用于制造数百个现货，就像常用药品一样。
图3. CAR-T细胞疗法在实体瘤中的挑战（图片来源：参考资料1）
（五）扩展到实体肿瘤
尽管CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤方面取得了前所未有的成功，实体瘤领域仍举步维艰，没有大的进展。理想的 CAR 将通过高度抗原特异性来克服这些障碍，有能力“绕过”不利的肿瘤微环境。
抗原表达的异质性
在正常组织和恶性细胞上发现的靶向抗原可能会导致“off-tumor,on-target”毒性。为了缓解这种情况，研究人员正在探索新颖的CAR设计。例如，在乳腺癌中，MUC-1和HER2的共表达可能仅在恶性细胞上发现，而在正常组织上只有其中某单一抗原的表达。使用双靶向CAR可以降低肿瘤外毒性，需要两种抗原同时激活以产生互补信号。另一种双重靶向策略是“AND”逻辑门控串联CAR，它具有两步激活过程。第一个抗原激活第一个CAR，然后诱导第二个CAR靶向第二个抗原的转录。后通过第二个CAR的激活诱导T细胞的信号传导。下一代CAR，例如SUPRA CAR系统具有通用适配器，该适配器采用“第三方”lock-key来拆分抗原、识别T细胞信号，并赋予CAR近乎无限的抗原识别能力。“开启”和“关闭”功能允许多抗原识别和免疫反应的精确调整。此类策略有望彻底改变实体瘤中免疫效应细胞治疗的格局。总之，识别肿瘤限制性抗原仍然难以捉摸，引起人们极大的兴趣。
抑制性肿瘤微环境
实体肿瘤微环境具有免疫调节作用，可减弱T细胞反应（图1）。开发在肿瘤微环境中可自我导航而且持续存在的“全副武装”的CAR -T细胞是一个新的探索领域。目前，分泌“有利的”趋化因子和细胞因子（如白细胞介素IL-18和IL-12）的CAR似乎很有希望。一些试验正在采用新的策略来增加T细胞向癌症部位的运输。其中一些策略包括TGF-β通路抑制、TGF-βR敲除、局部给药直接进入肿瘤，如脑脊液治疗的胶质母细胞瘤。
（六）结论
总结一下要点：
（七）展望中国
2021年6月23日，中国国家药监局（NMPA）“官宣”，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准复星凯特生物技术有限公司申报的CD19靶点自体CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液 (商品名:奕凯达，代号：FKC876)上市。该药品为中国首个批准上市的细胞治疗类产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。中国首款CAR-T疗法的获批具有重大意义。据报道，8月初，药明巨诺研发的CAR-T疗法瑞基奥仑赛注射液（relma-cel）治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者的上市申请进入“待审批”状态，有望获批成为中国第二款CAR-T疗法。
8月17日，NMPA已正式将阿基仑赛注射液的新增适应症纳入突破性治疗药物程序，拟定适应症为治疗接受过二线或以上系统性治疗后复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（r/r iNHL），包含滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）。
CAR-T疗法已经崛起，并迎来了属于她的“诗和远方”。
药时代将继续密切关注，及时报道。
参考资料：
The Riseof Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy and the Path Forward (作者：Nausheen Ahmed, MD。原文发表于2021年8月5日） 划时代！FDA批准全球第一款CAR-T疗法！ 第五款CAR-T疗法获批！也是首款BCMA靶向CAR-T疗法、第二款BCMA靶向药物 里程碑！中国首款CAR-T疗法获批！附：2021年中国国家药监局(NMPA)“官宣”批准的11款创新药 复星凯特阿基仑赛注射液被纳入突破性治疗药物程序 双管齐下：化疗减瘤+CAR-T治疗，提高高肿瘤负荷淋巴瘤患者缓解率和总生存率 CAR-T疗法迎来收获期，如何突破安全性瓶颈？ 弥补CAR-T短板的TCR-T疗法获资本青睐，前景可期 国内第二款细胞疗法即将上市，CAR-T是不是一门好生意？ 如何给CAR-T细胞选择好靶标？ 重磅！晚期癌症患者100%治疗反应！88%完全缓解！双特异性靶点CAR-T疗法1期临床试验结果公布 CAR-T细胞治疗为什么用自己的细胞更好？《Nature》子刊研究给出答案 其它公开资料
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